首页 > 资讯 > FDA 发布指南：仿制药可豁免与原研的共享 REMS

出自识林

2018-06-12

美国 FDA 局长 Gottlieb 在2017年11月发布《对共享系统 REMS 提交使用药物主文件（DMF）》指南草案的讲话中表示，FDA 正在考虑允许仿制药申请人请求免除与创新药公司使用共享 REMS 的要求。【FDA 采取基础步骤改善仿制药企业对品牌药样品的获取 2017/11/09】原研公司利用 REMS 这一本来是保护患者安全的计划来拖延仿制药竞争进入市场，这种做法受到了广泛的批评，在特朗普总统发表演讲要与药价对抗后不久，FDA 局长就声明要解决 REMS 的问题。2018 年 5 月公布参比制剂购买“黑名单”后【买不到参比制剂？FDA说“谁不给你？我来帮你曝光他” 2018/05/24】，2018 年 6 月初 FDA 就发布两份征求意见的指南草案，一份是《单一共享REMS计划的豁免》，一份是指导企业如何《开发共享REMS计划》。

大部分 REMS 计划都会包括 ETASU（Elements to Assure Safe Use, 确保安全使用要素），常见的 ETASU 通常包括患者登记、药师和其他职业人员需要获得特殊认证才能有配药资格、对于医生、药师、或者患者的特殊培训、潜在妊娠妇女服用可能致畸产品前的额外测试，或者，特别的患者监控计划 ¹。而仿制药公司在申请产品时，需要保证与 RLD 使用同一套 REMS 计划，包含同样的 ETASU，以确保患者的安全、医疗服务人员的用药一致、以及提高监管效率，这种要求就叫做单一共享 REMS 计划（Single, Shared System, SSS）。利用 REMS 来阻碍仿制药竞争有多种技巧，拒绝销售参比制剂【参比制剂不是想买就能买，原研公司放出新拦路虎 REMS 2018/05/14】，利用严格的 ETASU 来与仿制药公司开启旷日持久的 SSS 谈判，也是一种。近期发布的指南为仿制药豁免 SSS 和共享 REMS 谈判失败提供了一条出路。

单一共享计划豁免指南

这份指南草案旨在为那些原研产品带有 ETASU 要求 REMS 的仿制药公司提供申请豁免单一共享计划（SSS）的方法，豁免的对象只适用于此前没有与原研公司建立共享 REMS 的产品，同时申请豁免的 ANDA 也没有单独的 REMS。原则上仿制药可以在提交材料的任何阶段申请 SSS 的豁免，在某些特定情况下，FDA 也会根据公共健康需求签发授权某些产品的 SSS 豁免计划。

在决定是否豁免 SSS 时，FDA 并不设置统一的规则，而是以具体情况具体分析的方式来判断，仿制药公司提议的 REMS 计划是否与原研的计划具有可比性，是否对于患者来说是一样安全的。同时在指南中 FDA 提到，总的原则就是权衡使用 SSS 的获益和达成 SSS 的负担，这里会同时考虑包括对患者、医疗服务人员、消费者、ANDA 申请人、和 RLD 持有人的获益和负担。

申请 SSS 的豁免，ANDA 申请人需要提交的材料中应该包括以下内容：

• 在当前情况下，与 RLD 共用一套 SSS 计划的收益
• 在当前情况下，与 RLD 达成 SSS 的负担，包括谈判中各方诉求，以及其他双方达成 SSS 的方式（若有）
• 分析为何在当前情况下，与 RLD 达成 SSS 的负担比共用一套 SSS 的收益要大，要将对所有利益相关方的影响都进行说明，包括对医疗服务提供者的影响、对患者的影响、对 ANDA 申请人的影响和对 RLD 持有人的影响
• 详细说明 ANDA 申请人如何在获得豁免之后开发自己的 REMS 系统的计划
• 分析说明 ANDA 申请人提议的 REMS 系统与原研的 REMS 系统有何差别，包括提议的 REMS 系统中 ETASU 与原研系统中对应元素的可比性
• 如果提议的 REMS 里面的 ETASU 涉及到未过期专利或者商业机密的保护，ANDA 申请人需要说明如何通过获得授权来使用这项 ETASU

开发共享 REMS 计划

在另一份同时发布的指南草案中，FDA 简要说明了仿制药公司单独开发共享 REMS 计划的步骤：

• 要求共享 REMS 计划的通知。FDA 在收到 ANDA（或者 NDA/BLA）申请后会检查，是否这一产品的 RLD 是带有 ETASU 的 REMS 要求的，如果有相关要求，FDA 会通知 ANDA 申请人需要建立共享 REMS 计划。FDA 也会评估，如果申报的产品与原有的其他产品是统一类别，风险极高，而且没有必要单独设计建立 REMS 系统，也会建议开发共享 REMS 计划
• 成立行业工作小组。收到通知后，申请人和原研企业可以考虑成立“行业工作小组”（Industry Working Group，IWG）, 这个工作小组共同组织 REMS 开发、责任分担设计、系统管理、成本分摊、产品分销渠道控制管理等等，也多用于开展最终谈判。FDA 并不介入公司的商业协定，只是给出 REMS 设计的注意事项和建议的时间表等等。如果双方谈判出现问题，也应告知 FDA 的联系人
• 共享 REMS 计划的评价。所有原研制剂的 REMS 计划都会提交定时的评估报告，以反映这套 REMS 系统是否对产品风险予以有效控制。通常来说，仿制药是不需要单独提交共享 REMS 计划的评估报告的，但是如果仿制药公司申请豁免共享计划，单独开发 REMS 系统的话，则需要提交全套的安全风险控制数据，FDA 也有权要求任何时间段内的 REMS 表现记录，以确保仿制药的 REMS 计划能和原研药的 REMS 一样有效

有关共享 REMS 计划的具体提交步骤，可以参见指南原文。

尽管因为共享 REMS 而造成的仿制药批准延迟可能并不是 REMS 带来的最显著的问题，因为在进入共享 REMS 谈判之前，仿制药公司首先需要获得参比制剂开始研发，有材料可提交。如何鼓励竞争和加快批准仿制药是一个长期工作，但是 FDA 在共享 REMS 豁免的这一动作向业界释放出了一个信号，那就是由于法规漏洞造成的竞争秩序失调，FDA 有办法，而且可以很快地以完善法规的方式纠正过来。

作者：识林-柯
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