首页 > 资讯 > FDA 发表在美销售的难制处方药的质量研究分析

出自识林

2020-08-25

医护人员和患者对美国处方药的质量缺乏客观了解，公众广泛质疑美国处方药供应的整体质量，尤其是仿制药和国外供应的产品的质量。根据一项调查显示， 74% 的医护人员不知道或不确定他们是否相信在美国境外生产并在美国合法销售的药品是否遵守 FDA 要求的严格生产标准和规定。为回应这些与药品质量有关的偏见，美国 FDA 开展了一项研究，对在美国销售的一些最难生产的处方药样品的质量属性进行比较分析。

FDA 8 月 24 日宣布在《美国医学会杂志》（JAMA）Network Open 上发表了题为“在美国销售的难制处方药产品的质量测试”研究文章 [1]。FDA 表示，这是迄今为止针对美国市场的制药商的最大的抽样研究。这些数据提供了对某些制造质量问题风险较高的处方药质量的客观了解。

研究发现，FDA 抽样的所有 252 种药品在剂量单位均匀度和溶出度的主要质量属性方面均符合美国市场标准。但有证据表明不同地区和制药商之间在这些属性的一致性方面存在差异。

FDA 表示，通过了解被测样品无论制药商或产地，是品牌药还是仿制药，都符合美国市场标准，医务人员和患者可以更好地了解美国处方药的质量。研究还确定了向制药商和市场进行监管外展的机会，以提高美国处方药供应的整体质量。尽管 FDA 将使用这些发现继续检查药品质量的差异，但消费者仍可以相信在美国销售的药品符合质量标准。

研究的主要领导者包括 FDA 药品审评与研究中心（CDER）主任 Janet Woodcock，药品质量办公室（OPQ）主任 Michael Kopcha，OPQ 质量监督办公室主管 Lucinda Buhse。

研究的主要目的是确定在美国销售的难制固体口服制剂产品在主要质量属性上是否存在明显和实质性差异。研究分析了 FDA 收集在美国销售并在美国、加拿大、欧洲、印度以及亚洲其它地区生产的 252 种药品的样品，取样比例和在 FDA 登记的成品制剂（FDF）生产场地百分比见下图。这些药品基于产品质量历史被认为是难制的速释固体口服制剂。取样包括 46 家不同公司生产的 35 种原研药和 217 种仿制药样品，总共包括 17 种不同活性成分。统计分析于 2019 年 2 月至 11 月间进行。

按地区的 252 个药品样品以及在 FDA 登记的成品制剂生产场地百分比

大多数样品是 FDA 现场检查员直接从生产公司或从进口到美国的药品中收集的。尽可能从每种产品的至少 3 个批次中收集样品。如果无法从公司获取样品，则从药房或分销商处购买。所有样品均在 2015 年底之前获得。

抽样的速释制剂产品和成分：

• 阿普唑仑片
• 阿莫西林胶囊和片剂
• 阿莫西林和克拉维酸钾片
• 西酞普兰片
• 依折麦布和辛伐他汀片
• 肼屈嗪片
• 二甲双胍片
• 酒石酸美托洛尔片
• 酒石酸美托洛尔片和氢氯噻嗪片
• 甲硝唑片
• 奥卡西平片
• 吡格列酮和二甲双胍片
• 普伐他汀片
• 普罗帕酮片
• 普萘洛尔片
• 普萘洛尔和氢氯噻嗪片
• 辛伐他汀片
• 文拉法辛片

所有产品均根据美国药典法律认可的剂量单位均匀度和溶出度的主要质量属性在保质期内进行检测。这些检测分别衡量剂量一致性和药物释放。使用这两个属性的一致性计算工艺性能指标以描述生产中的变异性。

所有 252 个样品均符合美国市场的剂量单位均匀度和溶出度标准，但其中在五个地区中四个地区（包括美国）的仿制药的 11 个不同的生产商的溶出度工艺性能指数（Ppk）低于 4 σ能力水平。而在采样期结束之后，这 11 家制药商中有 4 家已收到 FDA 警告信，所有警告信均与数据可靠性有关，但与该研究无关。

回顾性分析表明，在溶出度或剂量单位均匀性上表现高于中位 Ppk 的生产商提交的产品质量缺陷报告（平均现场警示报告分别为 0.22 和 0.63）要少于那些处在中位 Ppk 或低于中位 Ppk 的制药商（平均现场警示报告分别为 2.1 和 1.7）。

另外，分析还得出一些与人们普遍偏见相悖的结论，包括，人们对国际场地为美国市场生产的仿制药的质量持怀疑态度，但 Ppk 表明，美国制药商在抽样中的一些仿制药与印度和亚洲制药商具有可比性，如果不是更低的话（见下图）。这表明仅地理区域并不是质量的可靠指标。

每个队列的溶出度与剂量单位均匀度的工艺性能指数（Ppk）

水平虚线表示溶出性能为 1.33 的 4σ 基准 Ppk。垂直和水平实线和误差线显示了 95% 的置信区间。

在产品维度，抽样的特定产品，观察到所有制药商之间的溶出度差异大部分与五种活性成分有关，这些成分的 99% 较低的耐受区间低于较低的溶出限：（1）阿莫西林和克拉维酸钾片中的阿莫西林，（2）酒石酸美托洛尔和氢氯噻嗪片中的氢氯噻嗪，（3）普伐他汀片中的普伐他汀，（4）辛伐他汀片中的辛伐他汀（包括辛伐他汀和烟酸缓释片）和（5）文拉法辛片中的文拉法辛。尽管这些产品的所有样品均符合支持其继续临床使用的市场标准，但这一发现表明，这些产品，无论是谁生产的，都可能需要进行进一步的审查。实际上，FDA正在监督在已批准药品申请的年报中提交的这些产品的稳定性数据。

[1] Fisher AC, Viehmann A, Ashtiani M, et al. Quality Testing of Difficult-to-Make Prescription Pharmaceutical Products Marketed in the US. JAMA Netw Open. 2020;3(8):e2013920. doi:10.1001/jamanetworkopen.2020.13920

整理：识林-椒
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