首页 > 资讯 > FDA 如何使用建模来支持局部仿制产品批准

出自识林

2021-12-29

美国 FDA 药品审评与研究中心（CDER）研究人员一直在研究药代动力学（PK）模型如何支持局部药物产品的生物等效性（BE）决定。对于 1% 的仿制双氯芬酸钠外用凝胶，CDER 发现基于生理的药代动力学（PBPK）模型支持替代 BE 方法，该方法不包括比较临床终点 BE 研究。使用这种方法批准的简化新药申请（ANDA）是 FDA 支持的仿制药使用者付费修正案（GDUFA）监管研究计划的一个重要里程碑。

局部作用的药品在体内或体表的作用部位处或附近递送其活性成分。这些产品包括口服吸入、鼻腔、眼科、直接应用于皮肤的局部药品以及在胃肠道局部起效的口服产品。[1]证明品牌产品（参照产品）与其仿制药（待测产品）之间的 BE，则必须“在一项设计合理的研究中在相似条件下以相同摩尔剂量给药时，药物等效物或药物替代物中的活性成分或活性部分在药物作用部位可用的速率和程度不存在显著差异。”[2]

FDA 最近批准了 1% 的仿制双氯芬酸钠外用凝胶，这是 PBPK 建模支持 ANDA 替代 BE 方法的一个成功例子。这是第一次利用皮肤 PBPK 建模和模拟的虚拟 BE 评价支持药物批准的“整体证据”BE 方法。批准该仿制药的决定基于 1）与参照产品的定性和定量相同以及物理和结构相似性，2）具有 PK 终点的体内 BE 研究，以及 3）利用皮肤 PBPK 建模和模拟的虚拟 BE 评价而不是在患者中进行比较临床终点研究。由 CDER 审评员进行的额外 PBPK 建模和模拟活动的证据弥合了通过皮肤的可比（上游）生物利用度的体外证据与体循环中可比（下游）生物利用度的体内证据之间的差距，从而不需要比较临床终点研究。

科学挑战

通过执行比较临床终点研究来确定局部药物产品的 BE 成本高昂，而且这些研究可能不够灵敏，无法检测某些配方差异。定量方法和建模（例如，PBPK）可以支持替代 BE 方法，减少或无需人体测试。但是，要用于监管决策，这些数学模型需要针对其预期目的进行充分确认和验证（V&V）。

1% 双氯芬酸钠外用凝胶的皮肤 PBPK 模型的确认和验证

对于该 ANDA，申请人实施了一种创新的两级方法来确认和验证为 1% 双氯芬酸钠局部凝胶开发的适合目的的皮肤 PBPK 模型。简而言之，第一级 V&V 侧重于评价以双氯芬酸钠为原料药（API）的局部产品开发模型的性能。1% 双氯芬酸钠局部凝胶的皮肤 PBPK 模型纳入了申请人生成的产品特定配方属性，作为其产品表征计划的一部分，并利用支持 ANDA 申报的临床 PK 数据进行了验证。

第二级 V&V 旨在评估所使用的计算平台的性能（即，Simcyp® 模拟器版本 17 中的多相多级机械皮肤吸收模型）。该平台的性能由 ANDA 申请人和 CDER 审评员评估，使用已发布的数据验证了大量用于皮肤科产品的 PBPK 模型。支持二级验证的皮肤 PBPK 模型包括含除双氯芬酸钠以外的 API 的皮肤科产品，因为含双氯芬酸钠的皮肤科产品已包含在一级验证中。模型验证过程的概述如图 1 所示。

图1. 申请人提出支持适于目的的 1% Voltaren 外用凝胶（参照产品，R）的皮肤 PBPK 模型和 1% 仿制双氯芬酸钠外用凝胶（待测产品，T）的 V&V 方法概述。

申请人和 FDA 使用已发表的文献来源[3-7]来验证为双氯芬酸钠局部药物产品开发的皮肤 PBPK 模型，包括溶液和凝胶（乳液）制剂模型。模拟场景捕获了一件或多件产品申请中的模型性能。模型预测是针对多个使用部位（例如背部和膝盖）的一系列使用剂量生成的，并与经验数据进行比较。申请人通过使用为支持 ANDA 而生成的 PK 终点体内 BE 研究的独立数据集验证他们为参照产品和待测产品开发的产品特定模型。该模型是基于“自下而上”的方法开发的。尽管与从支持 ANDA 的 PK 终点体内 BE 研究中提取的观察数据相比，敏感性分析指导的参数优化可能会改进模型预测，但 CDER 审评员内部进行的额外建模工作表明，BE 结果不会由于某些模型参数的适度变化而受到影响。

如图 2 所示，参照和待测药品的群体预测取决于不同的制剂属性（例如，表观粘度、制剂 pH 值和油滴分布等）和 Simcyp® 模拟器中模型参数（生理学、PK 和药品参数）的可变性。这两种产品具有生物等效性。

该研究如何改进仿制药开发并支持其批准？

CDER 鼓励仿制药产品的申请人在提交其 ANDA 时考虑 FDA 指南、指南草案和具体产品指南中所述的新型定量工具。最近，1% 的仿制双氯芬酸钠外用凝胶的 PBPK 建模和模拟方法支持替代 BE 方法，以代替具体产品指南中推荐的比较临床终点 BE 研究。这带来了首个 PBPK 模型支持 BE 评价的 ANDA 批准，以及仿制局部凝胶的批准。申请人利用 ANDA 前计划获得 FDA 对拟议替代 BE 方法的反馈，申请人将替代 BE 方法纳入其原始申报。在这种情况下，FDA 能够在该 ANDA 的首个审评周期中审评和批准 1% 仿制双氯芬酸钠外用凝胶。

本文基于：Tsakalozou E, Babiskin A, Zhao L. Physiologically-based pharmacokinetic modeling to support bioequivalence and approval of generic products: A case for diclofenac sodium topical gel, 1. CPT Pharmacometrics Syst Pharmacol. 2021 May;10(5):399-411. doi: 10.1002/psp4.12600. Epub 2021 Mar 9. PMID: 33547863; PMCID: PMC8129718.

References

1. Lionberger RA. FDA critical path initiatives: opportunities for generic drug development. AAPS J. 2008; 10: 103– 109.

2. CFR. - Code of Federal Regulations Title 21, Volume 5, Revised as of April 1, 2019. Available from CFR - Code of Federal Regulations Title 21 (fda.gov)  [Accessed 10/27/2021]

3. Radermacher J, Jentsch D, Scholl MA, Lustinetz T, Frolich JC. Diclofenac concentrations in synovial fluid and plasma after cutaneous application in inflammatory and degenerative joint disease. Br J Clin Pharmacol. 1991; 31: 537– 541.

4. Brunner M, Davies D, Martin W, Leuratti C, Lackner E, Muller M. A new topical formulation enhances relative diclofenac bioavailability in healthy male subjects. Br J Clin Pharmacol. 2011; 71: 852– 859.

5. Dehghanyar P, Mayer BX, Namiranian K, Mascher H, Muller M, Brunner M. Topical skin penetration of diclofenac after single- and multiple-dose application. Int J Clin Pharmacol Ther. 2004; 42: 353-359

6. Sioufi A, Pommier F, Boschet F, Godbillon J, Lavoignat D, Salliere D. Percutaneous absorption of diclofenac in healthy volunteers after single and repeated topical application of diclofenac Emulgel. Biopharm Drug Dispos. 1994; 15: 441– 449.

7. Seth BL. Comparative pharmacokinetics and bioavailability study of percutaneous absorption of diclofenac from two topical formulations containing drug as a solution gel or as an emulsion gel. Arzneimittelforschung. 1992; 42: 120– 122.