首页 > 资讯 > FDA李冰博士访谈：局部作用鼻喷剂BE评价的新兴技术

出自识林

2016-05-24 FDA

翻译自“FDA/CDER SBIA CHRONICLES”5月19日"FDA Embraces Emerging Technology for Bioequivalence Evaluation of Locally Acting Nasal Sprays“
采访人：Renu Lal博士
受访人：李冰博士
校译：识林-Kapok

FDA积极采用局部作用鼻喷剂生物等效性评价的新兴技术

FDA仿制药办公室最近支持批准含有糠酸莫米松（mometasone furoate）的首个鼻喷剂仿制药。为了更深入地了解这项批准为什么如此引人注目，FDA药品审评与研究中心小型企业与产业促进办公室（CDER SBIA）Renu Lal博士专访从2008年伊始就一直专注于这项批准的仿制药办公室生物等效性I部代理部长李冰博士。在这次访谈中，李冰博士详细介绍了在这项申请给FDA带来的挑战，该项批准中所运用的新兴技术，以及这项批准对未来的仿制药审评意味着什么。

问：FDA批准糠酸莫米松鼻喷剂花了多长时间？

该申请于2008年12月提交，2016年3月获批，几乎花费了8年时间！该申请经历了拒收决定、争议解决和大量发补……从提交到最终获批，走过了很长的路！尽管如此，这项批准不啻为CDER职员与行业之间坚持不懈与协力克服挑战，积极运用新兴技术，为美国公众带来仿制药品的很好的例子。

问：您能够提供局部作用鼻喷剂生物等效性的一些背景吗？

莫米松鼻喷剂是一种局部作用的鼻喷剂。局部作用药品的生物等效性评价是一项颇具挑战性的工作。

对于全身作用的药物，作为生物等效性评价依据的药物吸收的速率和程度，通过血液循环中的药物浓度反映。 但是，局部作用药物直接在作用部位发挥疗效，因此，这些药物可能或不可能抵达全身循环。因此，用于传统的用于确定生物等效性的药代动力学（PK）方法并不适用。

此外，雾化鼻喷剂是将药物与器械集成的复合剂型，从而使得产品性能取决于制剂和递药装置之间的相互作用。

由于局部作用鼻喷剂的独特给药途径和机型复杂性，FDA推荐了一系列证据用于证明雾化局部作用鼻用药品的生物等效性。这一系列证据包括：

- 器械与制剂配方相似性

- 体外性能等效

- 药代动力学研究等同

- 通过药效学（PD）或临床研究证明局部递药等效。

由于没有一种单独的方法能够充分证明这些药品的等效性，因此该方法被称为“证据权重法”。《FDA行业指南（草案）：糠酸莫米松鼻喷剂生物等效性》阐述了用于支持糠酸莫米松鼻喷剂仿制药的证据权重法。

问：是什么使得该仿制药获批变得如此特别？

该申请存在多个多个相关亮点：

-这是首个在美国市场上市的莫米松鼻喷剂仿制药。

- 审评极为复杂，经历了很多次发补、多次内部及外部会议，以及一次正式的争议解决。

- 该申请的审评涉及仿制药办公室、药品质量办公室和新药办公室多个学科的协调和协作工作。

- 审批正值过敏高发季节，非常及时

问：该申请中运用了什么新兴技术？为何对该药品的批准是关键性的？

Apotex公司采用了来自于运用创新技术的体外方法数据，代替临床终点研究，FDA过去认为这是不可接受的。

所采用的体外方法是形态学定向拉曼光谱法（Morphologically-Directed Raman Spectroscopy，MDRS）。这种粒度分布测量方法在2012年首次使用。这种方法利用其显微组件测量形态特征(粒度和形状),并通过拉曼光谱开展化学鉴定。这一技术能够比较仿制药与原研药中原料药的（API）粒度。

该技术的成功应用，开创了体外方法替代临床终点生物等效性研究的先例。这一技术的成功应用，开启了改变FDA一直使用的针对局部作用鼻用悬浮剂生物等效性评估的范式（即证据权重法）的可能性。

对批准这样一项包括面世仅4年的创新性技术的申请，FDA尤感欣慰。此举显示了FDA积极采用新兴技术的愿望。

问：在这样一个过程中，遇到的具体挑战如何？

在整个过程中，存在很多技术挑战。举例来讲：

- 由于使用了没有计划用于商品化批次制造的工厂出产的原料药，FDA认为临床终点生物等效性研究是不可接受的。在粒度分布方面，两个原料药批次存在一定程度的差异。

- 正如所有局部作用药品的情况一样，药代动力学终点研究具有挑战性。就像我之前所提到的，局部作用药物导致血液中很低的全身药物浓度，因此需要灵敏的分析方法。药代动力学生物等效性方法是证据权重法的要素之一，用于证明全身药量相当。被认为是整体生物等效性评价的关键要素。

- 体外生物等效性研究也具有挑战性，并重复多次。对于该药品，总共采用了6项体外生物等效性检测。公司最先使用单独一家工厂出产的原料药开展了所有6项检验。由于之后公司转而使用另一家工厂出产的原料药（对计划用于商品化用途的批次），公司不得不重新开展这些体外研究中的一些。

- 仿制药使用了无水原料药，而原研药使用一水合原料药。无水与一水合原料药的水化程度存在差异。通常，仿制药生产商使用与原研药一样的。在这个案例中，Apotex选择使用不同晶型。 由于原料药的无水晶型和一水合晶型可能发生相互转化，我们要求有充分证据证明制剂成品在整个有效期内都保持无水态。

问：FDA对该产品的审评不同于之前对同一类型的简化新药申请审评吗？

FDA在过去批准了其它局部作用的多个鼻喷剂的简化新药申请，但都没有莫米松鼻喷剂的简化新药申请这样复杂。FDA用于审评该药品的监管标准和科学原则，本质上与用于审评其它局部作用鼻喷剂仿制药的是相同的。然而，由于这一具体的申请具有很多独特的挑战性，因此，审评更具挑战性。FDA的科学家尽心尽力地解决了这些科学挑战，作出批准决定。

问：您提到使用新技术为变革开创了先例。这对将来同一个类别的批准意味着什么？

FDA认可来自于形态学定向拉曼光谱法（MDRS）的体外粒度数据替代临床终点生物等效性研究，但由于原料药制造工厂的问题，认为不可接受。临床生物等效性测定昂贵、费时。制药公司在招募患者方面面临巨大挑战，在很多情况下，结果不可预测。因此，简单易用、准确的体外研究可以在很大程度上加强简化新药申请审评。该申请开启了对将来提交给FDA的简化新药申请审评运用生物等效性体外评价的可能性。

问：非常感谢李博士接受我们的采访。您认为有什么补充的？

我在FDA的12年职业生涯中，这项申请是我所遇到的最具挑战性的申请！不仅仅在于这项申请克服了如此多的科学挑战和障碍，还在于，这一申请也是FDA坚持不懈地致力于涉及创新技术审评战略的范例。尤其是，这一实例所采用的新技术，开启了复杂剂型情况下所采取的监管路径的新范式。

对我触动最大的是，这件事情改变了我对如何审评一项提交申请的观点。在那个星期六晚上，在我长舒一口气，结束对ANDA 91161最后审校的那一时刻，一种非常特殊的感觉油然而生。我觉得，这样的仿制药申请审评，是一件有着自己故事的清新、栩栩如生的成就。如此奇妙的感觉 ——或许是因为在这一漫长的旅程中，我一直伴随这一简化新药申请左右：从2009年最开始的立卷审查，到2016年最后的发补提交，直到完成批准。这项申请提出如此多的挑战，从拒收决定，多次生物等效性发补，正式的争议解决，到原料药粒度分布、引入MDRS 方法。 在我审评过的申请中，从未经历过如此曲折、漫长的历程。

正像仿制药办公室主任Kathleen Uhl博士所述: “很多审评员与其它职员一起，一直与Apotex密切努力解决科学问题，使得这一申请能够最终获得批准。”大家齐心协力，克服这一漫长的历程带来的挑战，为美国公众提供这种仿制药 — 正值过敏高发季节，正当其时！

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