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FDA 指南草案指导主动免疫治疗产品效力评估策略
出自识林
FDA 指南草案指导主动免疫治疗产品效力评估策略
2026-08-31
8月19日，FDA发布《主动免疫治疗产品效力评估》指南草案，就主动免疫治疗产品（active immunotherapy products，ACTIMP）的效力保证策略、效力检测开发与验证提出建议。草案适用于依据《公共卫生服务法案》（PHS法案）第351条监管的生物制品，并作为《细胞和基因治疗产品效力保证》指南的补充，为开发肽类、蛋白类等非细胞或基因治疗ACTIMP提供专门指导。
ACTIMP旨在通过向免疫系统引入与既存疾病或状况相关的抗原，诱导、刺激或调节免疫效应细胞，从而实现治疗作用。ACTIMP包括表达抗原的载体、肽类或蛋白类抗原，以及呈递或表达抗原的细胞，如细胞裂解物或经抗原负载的抗原呈递细胞（antigen-pulsed antigen-presenting cells，APC）。该类产品可用于肿瘤免疫治疗和抗原特异性免疫耐受治疗。本指南不适用于针对传染病的预防性疫苗、噬菌体产品、活体生物治疗产品、粪便微生物群移植产品及过敏原产品。
效力评估的难点
细胞和基因治疗产品的效力测定通常侧重于直接评估产品的生物学活性，例如表达蛋白的生物学活性、重组蛋白表达细胞的活性或细胞自身功能。相比之下，ACTIMP的生物活性则依赖于宿主免疫应答，因此其效力评价更具挑战。
对采用患者特异性新抗原的个体化治疗性ACTIMP而言，效力测定的设计面临更多限制，不同产品批次所需的特异性试剂可能难以获得（如，缺乏可用于测量表达抗原的现成抗体）。FDA因此提出，应采用基于科学和风险的方法开发适当的效力测定，并针对不同类型ACTIMP提供相应的测定示例。
FDA对ACTIMP效力测定的通用建议概要
- 以作用机制确定效力相关CQA。申报者应基于活性成分和作用机制（MOA），确定用于批放行、稳定性和可比性研究的效力相关关键质量属性（CQA），并通过产品特性、非临床或临床研究及公认科学信息，论证MOA与相关CQA的关系。
- 效力测定应反映产品的预期免疫功能。效力测定应直接或间接衡量产品介导免疫应答、实现预期治疗作用的能力，并具有定量性和充分的精密度，以识别和拒绝效力不足批次。对于含多种或未知抗原、难以逐一判定各抗原效力贡献的产品，可采用整体效力测定；对于成分明确的肽类或蛋白类组合产品，还应结合各组分定量测定，以实现对产品效力的全面评价。
- 生物学测定是最直接的效力评价方法。建议采用使用活细胞、组织或动物测量产品对免疫系统影响的定量生物学测定。该类方法可以是体外、体内或二者结合：体外方法包括但不限于基于细胞培养的测定，可量化ACTIMP刺激抗原特异性T细胞增殖、细胞因子产生或细胞毒性的能力，体内方法可在适当动物模型中检测抗原特异性免疫应答，并检测反映拟议作用机制的相关指标。
- 在充分论证的前提下，可采用理化测定。若已确定无需生物学测定即可充分保证ACTIMP效力，申报者可仅采用理化测定，对效力相关CQA进行批放行检测。此类方法可评价与效力有关的免疫化学、生化和/或分子属性。
- 复杂产品需采用多项互补测定。对具有多项效力相关CQA、且无法由单项测定充分评估的产品，建议开发多种测量产品功能相关属性的互补方法，包括不同生物学测定和/或理化检测的组合。
五类ACTIMP产品的具体建议
草案按产品类型提出具体差异化建议，包括：
- 非个体化肽类和蛋白类ACTIMP，即各批次含相同肽、肽串联体、纯化蛋白、蛋白偶联物或重组蛋白的产品；
- 非个体化载体类ACTIMP，包括基于病毒、细菌、DNA或RNA等载体的产品；
- 依赖生物信息学流程识别患者特异性表位的个体化肽类和蛋白类ACTIMP；
- 由活细胞、辐照细胞或细胞衍生制品组成的细胞类ACTIMP。
具体内容请见指南原文。
识林-青葙子
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【文件概要】
该指南草案为主动免疫治疗产品（ACTIMPs）的效力评估提供建议，旨在补充《细胞和基因治疗产品效力保证》指南中针对ACTIMPs的特定考量。指南首先明确ACTIMPs通过引入疾病相关抗原诱导、刺激或调节免疫效应细胞以治疗既有疾病，其效力评估面临依赖宿主免疫应答的挑战，尤其是个性化产品中患者特异性新抗原的检测试剂有限。指南基于科学与风险的方法，建议申办者基于产品作用机制（MOA）识别效力相关的关键质量属性（CQAs），并开发定量、精确的效力试验用于放行、稳定性和可比性研究。对于非个性化肽/蛋白类ACTIMPs，若理化属性足以评估免疫应答能力，可单独使用理化试验；否则需结合生物测定。对于个性化肽/蛋白类产品，若生产工艺（包括生物信息学流程）经充分验证，早期临床阶段可基于序列确认推断效力，后期阶段理化检测可能足够。对于载体类ACTIMPs，效力试验需评估基因转移和表达蛋白的免疫活性，不建议引入报告基因。对于细胞类ACTIMPs，需评估细胞活力、抗原表达及免疫调节分子等CQAs，并根据细胞类型（如抗原脉冲APC、辐照肿瘤细胞、肿瘤裂解物）提供具体建议。指南强调与CBER审评团队的及时沟通，并指出效力试验应随开发阶段逐步迭代完善。 【适用范围】
本文适用于在美国申报的主动免疫治疗产品（ACTIMPs），包括基于肽/蛋白、载体（病毒、细菌、DNA、RNA）及细胞（如抗原脉冲APC、辐照肿瘤细胞、肿瘤裂解物）的个性化与非个性化产品。不适用于预防性疫苗、噬菌体产品、活体生物治疗产品、粪便微生物移植产品及过敏原产品。适用于生物制品（依据PHS Act第351条），涵盖创新药及个性化治疗产品。企业类别包括Biotech、大型药企、跨国药企及CRO/CDMO。 【影响评估】
本文对开发ACTIMPs的企业影响显著，将效力试验从传统直接生物活性评估转向基于MOA和风险的科学方法，尤其对个性化产品提出生产工艺验证和生物信息学流程确认的新要求。企业需调整早期开发策略，加强CQAs识别和试验开发规划，并增加与FDA的沟通频率，可能延长开发周期和增加成本。 【实施建议】 - 注册（Regulatory Affairs）：必读。需理解效力试验的阶段性要求，制定与FDA的沟通计划，确保IND/BLA申报中效力策略符合指南建议。
- 研发（R&D）：必读。需基于MOA识别效力相关CQAs，开发定量生物测定或理化试验，并针对个性化产品设计生产工艺验证方案。
- 质量（QA/QC）：必读。需建立效力试验的验证标准，确保放行和稳定性测试中CQAs的检测方法符合指南要求，并管理试剂来源和资质。
- 临床（Clinical）：必读。需了解效力试验在临床试验中的角色，支持早期阶段效力数据的收集和评估。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 岗位必读建议： - 细胞和基因治疗产品开发人员（研发）：应深入理解效力保证策略，并将其应用于产品设计和开发过程中。
- 质量保证专员（QA）：必须熟悉效力保证的法规要求，确保生产过程和产品质量符合标准。
- 生产部门：应根据效力保证策略设计和优化生产流程。
- 临床研究团队：需了解效力保证要求，以确保临床试验产品的质量与安全性。
文件适用范围：
本文适用于美国FDA监管下的细胞和基因治疗产品（CGT产品），包括生物制品法案351节所涵盖的产品。适用于创新药和仿制药，不包括疫苗、噬菌体产品、活生物治疗产品、粪便微生物移植产品和过敏原产品。 文件要点总结： - 效力保证策略：强调基于科学和风险的方法，通过设计、控制生产过程以及材料控制来减少效力风险。
- 质量风险管理：在产品生命周期的各个阶段，应用质量风险管理来评估和降低效力风险。
- 生产过程设计：必须设计一致生产效力产品的生产过程，包括适应性步骤以补偿材料的变异性。
- 控制策略：包括对材料、过程参数、中间过程测试和批放行测试的控制，以降低效力风险。
- 效力测定和接受标准：强调效力测定的重要性，包括选择和设计测定方法、测定控制和变更管理，以及接受标准的设定。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 岗位必读建议： - 生物制品研发人员（R&D）：需关注生物制品的定义、开发标准和许可要求。
- 质量保证专员（QA）：应确保生物制品的生产、加工、包装和储存符合安全、纯净和有效的标准。
- 注册专员（Regulatory Affairs）：负责提交生物制品许可申请，了解审批、中止和撤销生物制品许可的要求。
- 市场准入专员（Market Access）：需了解有关生物制品市场独占期的规定，以便制定市场策略。
- 临床研究协调员（Clinical Research Coordinator）：负责确保儿科研究的合规性，并在适当时进行儿科研究。
文件适用范围：
本文适用于美国法律框架下的生物制品，包括疫苗、血清、毒素、抗毒素、血液及血液成分等，主要针对创新药或仿制药的生物类似药，由美国卫生与公众服务部（HHS）发布，适用于Biotech、大型药企、跨国药企等各类企业。 要点总结： - 生物制品许可要求：明确了生物制品进入州际商业必须持有生物制品许可，并满足特定标记和标签要求。
- 设施检查与产品召回：授权官员在合理时间内进入和检查任何生物制品的生产设施，并在产品对公共健康构成紧急危害时，规定了产品召回的程序和相关处罚。
- 生物制品定义与许可：对生物制品进行了定义，并规定了生物制品作为生物类似药或可互换产品的许可标准。
- 专利和市场独占期：详述了与生物制品相关的专利问题处理流程，以及生物制品的市场独占期规定，包括儿科研究对市场独占期的影响。
- 法律效力与其他法律的关系：阐明了本章与《联邦食品、药品和化妆品法》等其他法律的关系，并规定了生物制品许可的法律效力。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 |
