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FDA 指南草案探讨先进制造如何符合 cGMP 中控要求
出自识林
FDA 指南草案探讨先进制造如何符合 cGMP 中控要求
2025-01-06
美国 FDA 发布2025 年第一份指南草案，题为“遵循 21 CFR 211.110 的考量因素 ”，协助制药商遵守这一章节的法规条款，以确保批次一致性和药品可靠性。
美国《联邦法典》第 211.110 条 的标题为“中间产品 及药品的取样 和检验 ”，下面是这一法条的全文：
(a) 为保证药品批次的均一性和完整性，应制订并遵循有关每批中间产品适当样品的中间过程控制 以及检验或检查的书面操作规程。应制订此类控制规程以监测产出，并对可能会引起中间产品以及药品特性变化的生产工艺程序进行验证。此类控制规程应包括（但不限于）以下内容：
(1) 片剂 或胶囊 的重量差异；
(2) 崩解 时间；
(3) 混合 充分以保证均一性和同质性；
(4) 溶出时间和速率；
(5) 溶液的澄清度 、溶解完全性或pH 。
(6) 微生物污染水平 /生物负荷检测。
(b) 这些特性的有效中控质量标准 应与药品的最终质量标准一致，而且应尽可能来源于以前的可接受的工艺平均值和工艺变量估值，同时必要的话通过运用合适的统计程序确定。样品的检查和检验应保证药品和中间产品 符合质量标准。
(c) 在生产过程中（如重要阶段的开始或结束时，或长时间贮存后），应适当对中间产品的鉴别、规格、质量和纯度进行检验，由质量管理部门 批准或拒绝。
(d) 被拒绝的中间产品应标识出来并在隔离区控制，防止其用于并不适用的生产或加工操作。
指南草案解释了第 211.110 条 中药品制造的要求，还讨论了使用先进制造技术生产的药品的相关质量考量因素。还讨论了制造商如何将工艺模型纳入商业生产控制策略 。FDA 指出，该指南草案不适用于原料药的生产。
指南概述了确保批次一致性和药品可靠性的必要性，例如通过定义药品和工艺以及关键质量属性，同时还讨论了“制药商从稳健的产品和工艺开发中获得的知识和理解是在整个药品生命周期 内建立和维护控制策略的重要基础。这有助于确保药品具有所需的质量属性。”
指南草案分为两个主要部分：
先进制造和工艺模型的其它考量因素（包括 3D 打印和连续制造）
FDA 承认全过程控制模型存在某些问题，因为“到目前为止，FDA 尚未发现能够证明以下情况的工艺模型：（1）工艺模型的基本假设在常规生产期间仍然有效；（2）制药商可以检测出基本假设是否不再有效（例如，假设均匀混合的连续混合模型无法检测到由于材料在搅拌器壁上结块而不再发生均匀混合）。换句话说，当前的工艺模型无法确保模型所有基本假设在任何时候都持续有效，尤其是在某些意外干扰期间。如果发生模型基本假设未考虑的意外干扰，此类控制策略将无法阻止不合格的中间产品（例如，不均匀粉末混合物）继续生产并被用于‘不适当的生产或加工操作’。因此，仅依赖当前工艺模型的控制策略 不足以满足第 211.110 条 的要求。”但指南讨论了如何通过额外的在线或抽样中间产品检测来克服先进制造和工艺模型的这一问题。
指南还建议，“FDA 鼓励行业代表和制药商在有兴趣使用替代控制策略时联系 FDA，”并建议在制定新控制策略的过程中尽早进行讨论。FDA 表示，“这些讨论还将有助于为未来的政策制定提供信息，以支持采用强有力的替代控制策略。”
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适用岗位：
QA：必读，需确保生产和质量控制过程符合21 CFR 211.110的规定。 生产：必读，需了解生产过程中对记录的要求，确保合规性。 注册：必读，需掌握文件要求，以便在注册申报中正确引用和应用。 工作建议：
QA：定期审查生产和质量控制记录，确保符合21 CFR 211.110的要求。 生产：培训员工关于记录保存的重要性，确保所有记录的完整性和准确性。 注册：在注册文件中明确指出如何符合21 CFR 211.110，提供必要的支持文件。 适用范围：
文件要点总结：
记录保存要求： 明确了药品生产和质量控制过程中记录的保存要求，强调了记录的完整性和可追溯性。记录的期限： 规定了记录应至少保存两年，除非有其他规定。记录的可访问性： 强调了记录应易于访问，以便在需要时能够迅速提供。电子记录系统： 如果使用电子记录系统，应确保符合21 CFR 211.110的规定，包括数据的完整性和安全性。记录的修改： 规定了记录修改的程序，禁止随意更改，确保记录的真实性。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
