首页 > 资讯 > FDA 最新警告信再次显示对缬沙坦供应链前端的关注

出自识林

2019-11-14

美国 FDA 于 11 月 12 日公布的给 Mylan 公司的警告信再次表明，由于去年发现在某些降血压药的活性药物成分中含有致癌的亚硝胺杂质，FDA 检查员正在将他们的注意力进一步转移至药品供应链上，之前对原料药供应商的关注日益增加，现在焦点已经转向原料药供应商的供应商。

在 Mylan 将其缬沙坦原料药中的回收溶剂确定为亚硝胺来源后，公司就放弃了与 Lantech 等合同溶剂回收商的合作，转而自己回收溶剂。但自己回收溶剂并不能解决问题，据 Mylan 表示这可能是由于储罐被污染所致，因此 Mylan 目前使用的是新鲜溶剂。但 FDA 对此并不满意。FDA 之前在 8 月份就曾专门向溶剂回收商发出警告信，现在 FDA 对公司的要求扩大至审查所有物料供应商。【缬沙坦危机新进展：FDA 瞄准回收溶剂供应商 2019/08/20】

警告信来自于 2019 年 5 月 27 日至 6 月 5 日 FDA 对印度东部安得拉邦 Mylan 公司第 8 号工厂的检查。Mylan 于 2019 年 6 月 26 日对 483 报告中的观察项作出的回复缺乏足够的细节或纠正措施证据，无法使 FDA 满意。公司于 2018 年 11 月 21 日和 2019 年 1 月 1 日的调查已经得出结论，污染来自某些回收的溶剂。

但在 FDA 看来，Mylan 关于某些溶剂中的高污染水平不会导致其原料药中显著水平的杂质这一结论缺乏足够的科学依据。Mylan 在 2019 年 9 月13 日发给 FDA 的现场警示报告表明，来自 Lantech 和其它溶剂回收供应商的被亚硝胺污染的溶剂可能是 Mylan 拒绝的 API 批次被污染的根本原因之一。

Mylan 没有记录其在哪些储罐中存储了哪些溶剂，公司也没有表明在尝试追溯其储罐数量、鉴别和使用情况。警告信指出，Mylan 停止使用合同供应商回收的溶剂生产原料药，转而使用内部溶剂回收以防止进一步污染。尽管 Mylan 确信内部溶剂回收工艺不会产生任何亚硝胺杂质，但根据公司的溶剂回收工艺性能确认报告，公司检测到的杂质含量超过了其质量标准限度。

Mylan 将这一发现归因于对其先前用于贮存待销毁物料的设备的使用。Mylan 告诉 FDA 将使用新鲜溶剂，直到可以验证内部溶剂回收。FDA 认为这样做是可以的，但前提是公司承诺在放行用于原料药生产的溶剂（无论是新鲜的还是回收的）之前，检测溶剂中的亚硝胺含量。

在警告信中，FDA 要求提供有关 Mylan 对回收溶剂开展的调查，对原料药生产和溶剂回收工艺的性能确认计划，原辅料控制，储罐分析，相关质量标准和检测方法以及对其物料系统全面的第三方审查。FDA 要求提供的信息非常广泛，涉及 Mylan 生产的所有原料药及其所有物料的供应商。作为物料系统审查的一部分，Mylan 必须报告其对公司所有物料供应商的质量进行监督的充分性，其中包括用于选择供应商的资质标准，以及确保供应商持续可接受的生命周期评估。

警告信中还提到有关交叉污染的问题，主要集中在对非专用设备的清洁不足上。警告信指出，当检查人员用无绒布擦拭标识为已清洁的设备凹槽内表面时观察到残留物污渍。Mylan 将残留物归咎于设备的粗糙表面，立即进行了打磨抛光，同时更新了清洁程序。Mylan 还回顾了对投诉和超标（OOS）调查的结果，并检测产品中的“外来物质”。但 FDA 表示这还不够，因为“不能假定交叉污染是均匀分布的，仅靠检测不足以减轻所观察到的污染危害。”FDA 随后在警告信中要求公司对清洁效果进行独立评估，并改进 Mylan 的清洁验证程序。

作者：识林-椒
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参考资料
[1] Bowman Cox. Mylan Warning Letter Exposes Challenges In Valsartan Supply Chain Chemistry.
[2] FDA 警告信：Mylan Laboratories Limited Unit 8 2019/11/05
[3] 识林资讯：缬沙坦危机新进展：FDA 瞄准回收溶剂供应商 2019/08/20