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FDA 谈可互换生物类似药，将更新指南并重申科学原则
出自识林
FDA 谈可互换生物类似药，将更新指南并重申科学原则
2026-09-21
2025年9月19日，FDA召开“可互换产品开发未来需求”公开研讨会。一年后，FDA发布研究会后策略文件，履行《生物类似药用户付费法案》第三轮授权（BsUFA III）项下的承诺。在这份文件中，FDA承认可互换生物类似药的科学发展方向已经改变，计划提供更多技术指导。
就在这次研讨会之前，普享药协会（AAM）发布《美国仿制药和生物类似药节约报告》，指出未来十年美国医疗体系可在现有基础上额外节约1890亿美元。但截至统计时点，118个即将失去保护的大分子中仅有12个已有生物类似药研发项目，约90%的产品尚未形成研发管线。在美国生物类似药替代程度远逊仿制药的背景下，被部分企业认为是冗余的可互换认定备受争议。
部分行业代表希望直接取消，FDA着重技术细节
文件中，FDA认可先进分析方法在检测产品质量属性差异方面，其敏感度和可靠性已超过比较临床研究。FDA在审评实践中观察到，产品差异更可能通过分析数据而非临床数据暴露。这一判断支撑了2024年6月《证明与参照药可互换性的考量：更新》草案指南的转向——转换研究通常不再被预期作为可互换性认定的必备数据。但FDA同时承认，行业对“可互换”与“生物类似”之间实际差异的困惑仍未消除。部分行业代表认为“可互换”是立法定义而非科学或安全术语，这一称谓本身可能加剧了利益相关方的混淆，以至于部分反馈意见仍然提出取消可互换认定。
文件将用户交互（User interface）和人为因素（Human factors）列为可互换生物类似药开发的主要挑战。FDA的评估框架是：使用相关风险分析、潜在用户错误评估、临床后果分析，以及器械物理特征、任务和标签的并列比较。FDA举例说明，颜色或刻度线等微小差异在特定情境下可能无需额外数据支持；但对于按钮按压时长等“非微小”差异，若有过参照药用药经验的患者被指导按压更久，则可能无需额外数据。问题在于，行业提议采用有经验用户的验证性研究替代比较性使用人因研究，FDA虽承认器械差异评估存在困难，但因相关监管科学研究有限，缺乏信息支持，难以通过宽泛指南覆盖。
除了上述技术因素，FDA还将药房场景中的替代操作视为关键因素。当患者突然面对不同器械设计时，用户错误风险真实存在。公众评论意见则分歧明显：一方支持器械设计灵活性以促进可持续竞争并利用新兴技术平台；另一方要求清晰的替代程序和产品特定配件信息。正在起草的容器密封系统和器械组成部分指南被寄望于填补这一空白。
更具体指南，更透明对话，重申科学原则
文件最后，FDA肯定过去五年的进展，并延续既定方向。2021年BsUFA III谈判时，仅有29个获批生物类似药，但没有一个被认定为可互换，当时对可能阻碍可互换生物类似药开发和许可的科学缺口存在更多不确定性。此后，FDA专注于以科学为基础的方法来简化开发，并取得进展。这包括上述2024年6月发布草案指南，以及2026年7月发布《生物类似药和可互换生物类似药产品：容器密封系统及器械组成部分的考量事项》草案指南。在某些替代方法下，支持可互换性认定所需的数据通常会减少，生物类似药申请人的负担更轻。
FDA计划在未来根据需要发布与可互换性相关的其他指南，首先就是计划在2028财年末前发布修订版《证明与参照药可互换性的考量：更新》指南，修订时将考虑近期科学进展和监管方法变化等因素。
同时，随着生物类似药格局成熟，FDA将对影响可互换性认定的新兴科学证据保持响应，与利益相关方保持透明、持续的对话，以澄清监管预期并减少开发路径中的不确定性。FDA还将保持前瞻性，预判新技术可能带来的科学和监管变化，以及解决未来可互换性问题所需的信息。FDA重申根本原则：可互换性方法必须遵循科学。
识林-实木
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【文件概要】
该指南草案针对拟开发为生物类似药或可互换生物类似药的治疗性蛋白质产品，系统阐述了其容器密封系统及器械组成部分（即“呈现形式”）的研发考量。指南首先明确了呈现形式的定义，并指出拟议产品的呈现形式不得导致与参照药不同的使用条件、剂型、规格或给药途径。指南的核心部分提出了一套分步、系统的比较分析方法，用于识别和分析拟议产品与参照药在用户界面上的设计差异。该方法包括三个步骤：通过物理比较、任务分析和标签比较识别所有设计差异；评估差异是否影响用户执行关键任务所依赖的设计特征；将差异分类为“微小设计差异”或“其他设计差异”。对于“其他设计差异”，指南分别针对生物类似药和可互换生物类似药提出了不同的数据要求。对于生物类似药，若现有信息不足以证明差异不影响批准，则可能需要进行人因验证研究。对于可互换生物类似药，由于存在替代可能性，指南要求提供更充分的额外数据（如体外数据、比较使用人因研究数据）来证明设计差异不影响互换性标准的满足。此外，指南还讨论了拟议产品呈现形式与参照药不同（如参照药为西林瓶，拟议产品为预充式注射器）时的特殊考量，以及产品生命周期中从生物类似药向可互换生物类似药过渡时的注意事项。 【适用范围】
本文适用于在美国申报的治疗性蛋白质生物类似药及可互换生物类似药。其发布机构为美国食品药品监督管理局（FDA）的药品评价与研究中心（CDER）和生物制品评价与研究中心（CBER）。本文主要针对拟开发为组合产品的生物类似药，其容器密封系统或器械组成部分与参照药存在差异或拟采用不同呈现形式的企业。 【影响评估】
本文为生物类似药企业提供了关于产品呈现形式（尤其是组合产品用户界面）的明确监管期望和评估框架。企业需投入资源进行系统性的比较分析，并可能因设计差异而承担额外的人因研究成本。对于寻求可互换认定的产品，影响更为显著，需准备更充分的证据以证明用户界面差异不影响安全替代。 【实施建议】 - 注册（必读）：应主导制定产品呈现形式的比较分析策略，并负责与FDA进行早期沟通（如IND会议），以就差异分类及所需额外数据达成共识。
- 研发（必读）：需在产品开发早期即开展用户界面的物理比较、任务分析和标签比较，识别并分类设计差异，并据此设计必要的人因验证研究或比较使用人因研究。
- 临床（必读）：需了解人因研究的设计要求，特别是当需要招募参照药使用者参与研究时，应配合注册和研发部门制定研究方案。
- 质量/CMC（必读）：需提供完整的容器密封系统和器械组成部分的CMC信息，包括相容性研究（如可提取物/浸出物研究）、性能测试和稳定性数据，以支持组合产品的整体质量。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 |
