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FDA 阿尔茨海默药 Aduhelm 风险获益综合评价重点内容中译
出自识林
FDA 阿尔茨海默药 Aduhelm 风险获益综合评价重点内容中译
2021-06-24
美国 FDA 于北京时间 6 月 23 日早在其网站上公布了三份详细的阿尔茨海默新药 Aduhelm（aducanumab）的审评备忘录，其中神经科学办公室解释批准决定的 69 页的摘要备忘录详述了 FDA 对于争议最大的几点问题的讨论和结论，包括：提前终止且不一致的两个三期研究；淀粉样斑块蛋白减少这一替代终点 能否合理可能地预测临床获益；先前同类别抗淀粉样蛋白药物的失败是否会有负面影响；淀粉样蛋白斑块减少是否满足加速批准实质性疗效证据标准；与其它试图挽救失败的研究而选择加速批准路径的药物有何不同。
下面我们来看看
审评摘要备忘录 中关于 aducanumab
风险-获益 综合评价的一些重点内容。
Aducanumab-avwa 是一种重组人免疫球蛋白 γ1（IgG1）单克隆抗体 ，靶向聚集性可溶性和不溶性淀粉样蛋白 β （Aβ）。Aβ 的细胞外沉积物，称为淀粉样蛋白斑块，是 AD 的病理标志之一，另外的病理标志还包括以神经原纤维缠结形式存在的过度磷酸化 tau 的细胞内聚集体。大脑中 Aβ 的积累被认为是疾病过程的主要驱动因素，并且先于 tau 病理学和神经变性的积累。
三项研究概述
301 和 302 研究是设计相同的、随机 、双盲 、安慰剂 对照研究，各研究在 18 个月内在有症状的阿尔茨海默病早期患者中将 aducanumab 的两种剂量（低剂量和高剂量）与安慰剂进行比较。根据显示无效的中期分析，这两项研究在计划完成日期之前终止；然而，从每项研究中收集的数据是根据预先指定的统计分析计划 (SAP) 进行分析的。
302 研究表明，与安慰剂相比，aducanumab 10 mg/kg 具有统计学显著的治疗益处（CDR-SB* 的增加较小）（-0.39 [-22%]，p = 0.0120）。对于所有三个分级的二级临床终点 （MMSE、ADAS-Cog 13 和 ADCS-ADL-MCI*）和三级终点（NPI-10*），均观察到有利于 aducanumab 10 mg/kg 的统计学显著治疗效果。这些终点仅适度相关，评价患者认为对其重要的不同领域（例如，保持日常生活活动的独立性），并在很大程度上独立支持 aducanumab 的效果。有一些证据表明低剂量对 CDR-SB 具有非统计显著的数值降低。临床终点的主要结果对预先指定的亚组的众多敏感性分析和探索是稳健的。Aducanumab 对临床终点的影响得到了稳健且具有高度统计学显著性的脑淀粉样蛋白斑块标志物剂量和时间依赖性减少，以及下游阿尔茨海默 tau 蛋白病理生理学和神经变性相关标志物的剂量依赖性减少的支持。Aβ 测量值的变化与临床结局的变化相关。
*CDR-SB：临床痴呆评定量表-总分，用于测量 AD 中的认知和功能障碍；MMSE：简易精神状态检查；ADAS-Cog 13：阿尔茨海默病评估量表 - 认知子量表 - 13项目版本；ADCS-ADL-MCI 阿尔茨海默病合作研究 - 日常生活活动；NPI-10：神经精神病学量表 - 10 项目版本。
103 研究提供了支持性数据，这是一项针对 AD 中 aducanumab 的较小的随机、双盲、安慰剂对照、序贯队列、剂量探索研究。103 研究是在类似人群中进行的，使用的许多终点与 301 和 302 研究相同。在研究的最高剂量（10 mg/kg）的临床终点（CDR-SB 和 MMSE）的结果名义上是显着的，并且与 302 研究中观察到的阳性结果一致，尽管由于序贯队列设计，非并发随机化是活性药物与总体安慰剂比较的一个因素。尽管如此，相对于安慰剂，CDR-SB 和 MMSE 存在显着的剂量相关数值降低。脑淀粉样蛋白斑块的标记物出现明显的剂量和时间依赖性减少。103 研究中 Aβ 减少的剂量-效应关系为 302 研究中观察到的淀粉样蛋白减少提供支持，并且与 302 研究中观察到的 CDR-SB 和 MMSE 的剂量-效应关系一致。
301 研究是一项负面研究，对 aducanumab 临床结局疗效的证据没有贡献；然而，该研究有助于得出一个结论，即 aducanumab 减少了淀粉样蛋白斑块，因为 PET 子集证明了淀粉样蛋白斑块的统计学显著时间和剂量依赖性降低。301 研究还有助于理解大脑 Aβ 减少的基线变化与 CDR-SB 治疗效果的估计之间的关系。
301 和 302 研究在主要终点上的结果不一致 ，一项研究（301）对高剂量呈阴性，但第二项研究（302）对高剂量呈阳性，次要终点结果具有说服力；这两项研究对低剂量有相似但不显著的结果。为最大限度地理解数据，进行了探索性分析以调查研究之间的不一致。这些分析表明，人口统计学和基线特征、功能性揭盲 的可能性以及两项研究之间安慰剂应答的差异都不会导致不一致的结果。对两项研究中快速进展患者比例的差异以及两项研究之间的剂量差异的分析 表明，每个差异都导致了不一致的结果。对快速进展者的分析表明快速进展者数量的微小不平衡会对主要和次要终点的大小产生相对较大的影响，301 研究中的高剂量组受到了快速进展者这种不平衡的不成比例的影响。剂量差异分析表明，剂量是解释 301 和 302 研究中有效性结果的重要考虑因素， 301 研究中较高暴露于 10 mg/kg 剂量的患者的治疗效果与 302 研究中具有可比性 剂量暴露的患者相似。301 研究中对 10 mg/kg 目标剂量的较低暴露似乎是导致 301 和 302 研究结果差异的一个虽小但是促成性的因素。这些发现是探索性的，是由具有不同优势和劣势的分析方法 得出的。尽管这些发现提供了信息，但 301 研究没有证明对 302 研究中证明的高剂量的影响的基本问题仍然存在，并且清楚地引入了剩余不确定性 — 如果 301 研究显示出与 302 研究类似的影响，则不会存在这些不确定性。
简而言之，103 研究是一项序贯队列研究，主要旨在评估安全性和耐受性以及药效剂量发现，但其中包括关于盲法和评价的严格设计，对于 CDR-SB 和 MMSE，与安慰剂相比，显示出临床下降相对于剂量相关的数值显著降低。在 10 mg/kg 时对 CDR-SB 和 MMSE 具有标称意义，以及淀粉样蛋白斑块的明显且有说服力的剂量和时间依赖性减少。302 和 301 研究尽管提前终止，但在使用按方案收集的数据并根据预先指定的分析计划进行分析时，显示出不一致的结果。302 研究证明了在 10 mg/kg 时 CDR-SB 具有统计学显著的治疗获益，尤其是对彼此之间以及与主要结局仅有适度相关性的几个次要临床终点具有有说服力的统计学显著治疗效果，因为有许多非重叠评价领域，评价方法各不相同，增加了其结果的相关性；以及一些剂量效应的证据，以及明确且有说服力的高度统计显著的 β 淀粉样蛋白斑块的剂量和时间依赖性减少，伴随着下游阿尔茨海默 tau 蛋白病理生理学和神经变性相关标志物的剂量依赖性减少。Aβ 测量值的变化与临床结局的变化相关。301 研究没有证明对主要终点有影响，但确实显示了明确且有说服力的高度统计学显著的剂量和时间依赖性淀粉样蛋白斑块的减少。301 和 302 研究的分析表明，302 研究的主要发现是可靠的，并表明试验之间的差异（如上所述）可能导致 301 研究中缺乏观察到的效果，但这些分析是探索性的，并不能消除 301 研究的主要结果在考虑整体数据时产生的剩余不确定性。
三方审评主张
主要临床审评最初主张标准批准。 生物标志物 和相关亚组的影响得到加强。Krudys 博士还认为，设计特征与 302 研究一致的 103 研究为 302 研究的结果提供了支持。Krudys 博士指出，301 研究是一项阴性研究，并不能提供关于临床结局疗效的证据；然而，他认为探索性分析的结果有助于对 301 研究的整体理解，并且不会减损 302 研究的说服力。Krudys 博士得出的结论是，申请人 已经提供了实质性有效性证据来支持对 AD 的 aducanumab 批准。
Krudys 博士还审评了支持加速批准的证据，并得出结论，通过 PET 测量的脑淀粉样蛋白减少合理可能地预测临床获益 。他还指出，在 103、301 和 302 研究中观察到的 aducanumab 对减少脑淀粉样蛋白 β 斑块的时间和剂量依赖性影响符合在这种情况下有效证据的标准。在这种情况下，支持临床获益的证据是强有力的，但与 301 研究的临床终点结果（以及这些结果导致提前终止两项研究）所传达的剩余不确定性相关。Krudys 博士得出结论，数据支持加速批准途径。
主要统计审评不建议批准。 探索性分析不能代替随机化支持的预先指定的主要分析 ，认为 301 的总体预先指定的最终分析是该研究的唯一有效分析，并且对 301 研究中的数据的探索无法得出与预先指定的最终分析具有相同权重的明确结论。统计审评中包含对数据的大量探索，以支持 301 研究的负面结果。描述了额外的探索性分析，表明 PV4 后安慰剂进展增加可能是在 302 研究中观察到治疗效果的原因。Massie 博士也认为，103 研究是一项较小的研究，其序贯队列设计不旨在主要评价有效性，不应比大型、随机、平行组、安慰剂对照研究的权重更大。统计审评认为，在患者层面，对淀粉样蛋白斑块的影响与对 CDR-SB 的影响之间没有令人信服的相关性。
临床药理学审评建议批准。 四个主要发现 有助于证明 aducanumab 的有效性。 1) 302 研究中高剂量组的阳性结果。2) 103 研究中观察到的剂量-效应关系。3) 301 和 302 研究中 CDR-SB、ADAS-Cog13 和 ADCS-ADL-MCI 的正暴露-效应关系。301、302 和 103 研究中观察到的暴露-SUVR 和 SUVR-临床终点关系。此外，临床药理学审评讨论了两个重要的支持性分析 ，这些分析进一步提高了主要发现的说服力。 1) 审评小组根据对公开信息的审查得出结论，aducanumab 的脑淀粉样蛋白减少与 CDR-SB 之间的关系与其它靶向 β 淀粉样蛋白的化合物观察到的关系一致，包括一些化合物的 β 淀粉样蛋白斑块减少的范围从最小到与 aducanumab 相似的程度。 2) 基于大量的临床试验 模拟，审评小组得出结论，302 研究中高剂量组为假阳性的概率非常低，而 301 研究中的高剂量组很可能是由 pre-PV4 亚组驱动的偶然性发现。此外，在假设 aducanumab 与安慰剂相同的情况下，从 103、301 和 302 研究中观察到总体阳性结果的可能性极低。临床药理学审评小组指出，如果 aducanumab 与安慰剂相似，实际上不可能观察到这三项研究的总体结果模式。
总之，关于临床获益的疗效证据，早期研究（103）的数据显示出，相对于安慰剂，CDR-SB 和 MMSE 的临床下降显著与剂量相关的数值降低，10 mg/kg 对 CDR-SB 和 MMSE 均具有微小意义。两项设计相同的后期研究（302 和 301）提供了进一步的数据，虽然提前终止，但提供了可解释的有效性结果。当使用根据方案收集的数据并根据预先指定的分析计划进行分析时，这些研究显示 10 mg/kg 组的结果不一致。302 研究证明了 10 mg/kg 对主要终点的有说服力的统计学显著治疗获益，特别是对几个次要临床终点（这些次要临床终点仅与彼此和主要结局适度相关）的有说服力的统计学显著治疗效果，以及一些剂量效应证据。301 研究没有证明对主要终点有影响。301 和 302 研究的分析表明，302 研究的主要发现是可靠的，并表明试验之间的差异可能导致 301 研究中缺乏观察到的效果，但这些分析是探索性的，在考虑整体数据时，并不能消除 301 研究的主要结果带来的关于临床获益的剩余不确定性。这些临床发现得到了所有三项研究中淀粉样蛋白斑块明显且具有高度统计学意义的剂量和时间依赖性减少的支持，这与临床结局的变化以及下游阿尔茨海默 tau 蛋白病理生理学和神经变性相关标志物的剂量依赖性减少有关。
主要临床审评和临床药理学团队的审评得出的结论是，研究已经为 aducanumab 的临床获益提供了大量证据，并且均推荐标准批准。这些建议如上文所述，并基于 302 研究提供的证据强度（Krudys 博士和整个临床药理学团队都认为是强有力且极具说服力的）以及 103 研究提供的支持性证据以及来自所有三项研究中观察到的广泛探索性和敏感性分析、剂量效应和暴露效应关系以及 SUVR 临床终点关系的支持。此外，两方审评都指出了 aducanumab 在脑淀粉样蛋白减少和 CDR-SB 之间的关系与其它针对 β 淀粉样蛋白的化合物观察到的关系的一致性。最后，Krudys 博士和临床药理学团队都指出，由于上述原因，并基于临床药理学团队进行的大量临床试验模拟，302 研究中的高剂量组为假阳性的概率极低，301 研究中的高剂量组可能是一个第 II 类错误（假阴性）的偶然发现 ，由该治疗组的 pre-PV4 亚组驱动。Krudys 博士指出，301 研究是一项负面研究，对临床结局的疗效证据没有贡献；然而，他认为探索性分析的结果有助于对 301 研究的整体理解，并不会减损 302 研究的说服力。临床药理学团队同意临床和统计审评，即，301 研究是一项关于主要终点的负面研究，但注意到 301 和 302 研究中 CDR-SB、ADAS-Cog13 和 ADCS-ADL-MCI 的暴露-效应关系，以及 301、302 和 103 研究中观察到的暴露-SUVR 和 SUVR-临床终点关系，对建立疗效证据的贡献。统计审评不同意研究已经为 aducanumab 的临床获益提供了实质性证据，并且基于上述原因不建议批准。从根本上说，该建议是基于 301 研究和 302 研究之间在随机化支持的预先指定的支持分析上的冲突。统计审评中包含了许多探索和分析（详见审评），以加强这种关注。统计审评还认为，103 研究的权重不应超过大型、随机、平行组、安慰剂对照研究。
关于 301 研究有一个共同点。所有三方审评都同意研究 301 是负面的 ，将这一研究的影响考虑在内是重要。所有三方审评都承认并解决了 301 研究的主要高剂量结果造成的不确定性。 统计审评指出，探索性分析和小型早期研究的结果不能替代或消除 301 研究的结果。临床和临床药理学审评同意这一立场。临床和临床药理学团队提出了深思熟虑和合理的论据来支持批准，部分基于旨在解决这种不确定性的分析。最终，Krudys 博士认为探索性分析的结果有助于对 301 研究的整体理解，不会减损 302 研究的说服力，临床药理学团队认为包括 301 研究在内的总体数据支持 aducanumab 的积极作用。
加速批准选项
301 研究的结果引入的不确定性是显而易见的。事实上，不言而喻，302 和 103 研究的总体结果（如果两项研究是唯一被考虑的结果）不会受到这种不确定性的影响，因此查看 103 研究的结果作为支持 302 研究阳性结果的确证证据可能是合理且适当的。正是在这种不确定性范围内，支持和反对批准的各种建议都存在。
Krudys 博士认识到这种不确定性的存在，讨论了加速批准途径与手头数据的相关性。如上所述，他得出结论，加速批准途径得到了aducanumab 对减少淀粉样蛋白斑块的影响这一实质性证据的支持。
加速批准途径的目的是在某些批准时对药物的最终临床获益存在一些不确定性的情况下提供一种批准药物的途径。加速批准基于合理可能地预测临床获益的结局，而不是临床获益本身。这些预测获益的结局通常是某种疾病的替代标志物，但也可能是中间临床终点，可以比最终临床重要性的结局更早地进行测量。此类终点要求具有实质性疗效证据以支持加速批准，就像对支持标准批准的终点要求一样。加速批准（AA）旨在用于严重病症，药物比现有疗法具有显著优势。
阿尔茨海默病是一种严重疾病，与其它已获批准的疗法不同，aducanumab 的目标是该疾病的潜在、基本和明确的病理生理特征，有可能改变这种疾病不可避免和无法停止的进展。现有的临床数据表明，这种进展的改变（评价为在延长的时间内临床下降的减少）是 aducanumab 的预期获益。最后，在 aducanumab 开发计划中评价了一个替代结局，该替代结局有实质性疗效证据 — 在 PET 成像上的淀粉样蛋白斑块减少，并且正如审评讨论淀粉样蛋白斑块减少对临床结局的影响所证明的那样，可以合理可能地预测临床获益。
当药物的临床获益存在剩余不确定性时，解决这种不确定性很重要，加速批准提供了一个机会来解决与替代结局相关的不确定性 ，该替代结局通过要求批准后研究来合理可能地预测临床获益，以确证由对替代终点的影响来预测的临床获益。因此，加速批准提供了适当的批准路径，在该路径针对的人群和情况下，将伴随有解决上述剩余不确定性的要求。
一个关键问题是，是否存在淀粉样蛋白斑块减少的实质性疗效证据 。显然，由于上述讨论原因，是有的。在所有研究中，用 aducanumab 治疗导致淀粉样蛋白斑块明确且有说服力的、具有高度统计学意义的剂量和时间依赖性减少。301 和 302 研究是常规设计的充分且良好对照的后期大型研究。103 研究是一项严格设计和执行（例如，安慰剂对照、盲法 评价、预先指定的分析计划）的早期小型研究，其代表了另一项充分且良好对照的研究，用于评价淀粉样蛋白 β 斑块测量的高度客观终点。有实质性证据表明 aducanumab 可减少淀粉样蛋白 β 斑块。
一个同样重要的问题是，存在实质性证据的这种效应是否能够合理可能地预测获益 。同样，由于上述讨论的原因，是可能的。有以下几个原因。
首先，淀粉样蛋白斑块是该疾病潜在、基本和明确的病理生理特征。尽管淀粉样蛋白的作用及其与 AD 其它病理生理特征（如 tau 和神经变性）的关系很复杂，但淀粉样蛋白斑块的存在是 AD 的主要和基本发现，包括在疾病早期。导致常染色体显性 AD 的淀粉样蛋白异常的突变进一步加强了其基本作用。可以合理得出结论，以减少淀粉样蛋白斑块为目标并且成功地实现了这种减少的治疗，有可能带来临床获益。
其次，如临床和临床药理学审评中所示和讨论的那样，301、302 和 103 研究中 CDR-SB 临床终点中淀粉样蛋白斑块 SUVR 从基线的变化建立了强有力的组水平上的关系。正如预期的那样，这种关系在所有组的所有研究中都很明显，301 研究的高剂量组除外。这一整体发现强烈支持 aducanumab 减少淀粉样蛋白斑块预测临床获益的合理可能性。
重要的是要认识到患者水平的相关性较弱（但仍然存在），并且统计审评在一些细节上认为，在患者水平上对淀粉样蛋白斑块的影响与对 CDR-SB 的影响之间没有令人信服的相关性。临床药理学审评对在组水平随机分组的患者的个体水平相关性评价的混乱性质进行了彻底的讨论，并且不推荐这一路径。
第三，302 和 103 研究的总体结果，在这些研究中降低淀粉样蛋白斑块的背景下，对于降低淀粉样蛋白斑块将导致临床获益的合理可能性有贡献。
第四，临床药理学审评小组得出结论，aducanumab 的淀粉样蛋白斑块减少和 CDR-SB 之间的关系与其它针对淀粉样蛋白 β 的化合物观察到的关系一致。这种关系存在于一定范围的斑块减少中。临床药理学团队发现，根据对公开信息的审查，在 aducanumab 项目中，大脑中 β 淀粉样蛋白斑块负担的减少与临床功能的保留之间存在明确关系，这在过去十年中开发的所有 6 个其它可用的抗 β 淀粉样蛋白抗体项目中是一致的。大脑中淀粉样蛋白斑块水平的更大程度的降低显然与通过 CDR-SB 测量的更好的功能维持相关。相比之下，在治疗持续时间为 1.5 至 2 年的临床研究中，在测试剂量下，β 淀粉样蛋白斑块水平没有变化/变化很小的化合物在减缓疾病进展方面始终未能证明优于安慰剂。这一跨越各种证据计划的发现与关于 aducanumab 的主要发现一致，支持降低淀粉样蛋白斑块将带来临床获益的合理可能性。
第五，aducanumab 对脑淀粉样蛋白斑块标记物的剂量和时间依赖性降低具有稳健且具有高度统计学意义的减少，同时伴随着下游阿尔茨海默 tau 蛋白病理生理学和神经变性相关标记物的剂量依赖性降低。
这些额外的研究结果表明，aducanumab 给药对阿尔茨海默病理生理学的其它关键方面的影响与 β 淀粉样蛋白斑块的减少相关，并与临床获益的证据相关，对于降低淀粉样蛋白斑块将带来临床获益的合理可能性有贡献。
第六，一项正在进行的再给药研究的初步数据表明，在 302 研究中，接受 10 mg/kg aducanumab 治疗的获得了更大程度的淀粉样蛋白斑块减少（SUVR <1.1，该值报告区分阳性和阴性淀粉样蛋白 PET 扫描）患者，在进入再给药研究时，评估的 302 研究主要和次要临床指标的结果比未达到淀粉样蛋白斑块减少程度的患者更稳定。这一观察结果进一步支持了 β 淀粉样蛋白斑块减少与临床获益之间的关系。
因此，有多条证据表明 β 淀粉样蛋白斑块的减少与临床获益相关的合理可能性，并且有实质性证据表明 aducanumab 可减少 β 淀粉样蛋白斑块 。因此，由于上述原因，加速批准的标准得到满足。
与其它选择加速批准试图挽救失败的研究的不同之处
重要的是要注意在加速批准的背景下这些数据的一个不太常见的方面。更常见的是，加速批准是在对替代终点 的影响比最终感兴趣的临床结局更早出现的情况下设想的。当研究未能成功建立临床获益的证据时，申办者 通常会询问，例如提议使用来自相同研究的替代终点来评估疗效（例如，研究中测量的某种生物标志物 的变化）。在这种情况下，通常很少或没有数据表明药物的临床获益，并且通常情况下，提议的生物标志物是非特异性的，或者对于研究中的疾病没有很好的理解。在这种情况下，出于各种原因，通过加速批准途径挽救或挽回失败的研究通常是不合适的。 生物标志物的特征通常不足以确定预测临床获益的合理可能性，通常缺乏对生物标志物影响的实质性证据，并且存在于研究中的临床数据没有提供获益的证据。如上所述，这些情况与 aducanumab 有着根本的不同。
先前同类别药物的失败是否会产生负面影响
值得一提的是，针对淀粉样蛋白 β 的药物已有多项研究，它们经常被归为“抗淀粉样蛋白”疗法，并且往往被视为一个类别。该领域药物（包括单克隆抗体 ）的多次先前的失败经常被引用来降低对这种治疗策略价值的信心。临床审评讨论了与这个问题相关的几个因素。这些疗法由不同的机制表征，包括各种限制 淀粉样蛋白 β 产生或增强淀粉样蛋白 β 清除的尝试。这些在研药物的特征可能千差万别，并非都是单克隆抗体。Krudys 博士描述了可能导致先前失败的多种因素，包括剂量不足、靶标参与未知、脱靶效应以及入组没有脑淀粉样蛋白病理学证据（即，未患阿尔茨海默病的患者）或处于阿尔茨海默病后期的个体。在抗淀粉样蛋白 β 单克隆抗体中，由于效应子功能、不同表位的结合以及对淀粉样蛋白 β 变体的选择性而存在差异。由于这些原因，正如 Krudys 博士指出的那样，之前抗淀粉样蛋白 β 疗法的后期失败并不构成已证明的“类别失败” ，并且对于评价 aducanumab 的有效性没有特别有用的信息。Krudys 博士描述了 aducanumab 开发计划如何在许多方面与这些先前的失败区分开来。Aducanumab 的关键试验包括具有脑淀粉样蛋白 β 病理学证据且处于疾病早期的患者。一项早期试验，即 103 研究，证明了靶标参与并证实了淀粉样蛋白 β 斑块负荷的减少。
因此，aducanumab 可能更适合与在适当剂量下也证明斑块减少并且伴有一些早期证据表明对临床终点有着有利影响的药物归类在一起。简而言之，在先前药物中观察到的结果范围与 aducanumab 的发现不一致。先前的失败并不一定会降低使用 aducanumab 治疗减少淀粉样蛋白斑块带来临床获益的合理可能性 ，事实上，来自单克隆抗体药物的最相关和信息量最大的信息也证明了适当剂量下的斑块减少对于降低淀粉样蛋白斑块将导致临床获益的合理可能性进一步贡献。
安全性
Aducanumab 的安全性已在足够大的安全性数据库中得到充分表征。安全性审评，包括 Branagan 博士对安全性的一般性审评和 Trummer 博士对 ARIA 的重点审评，表明 ARIA 是最重要的安全性问题。 Aducanumab 可引起淀粉样蛋白相关成像异常 - 水肿（ARIA-E），可在 MRI 上观察为脑水肿或脑沟积液，以及淀粉样蛋白相关成像异常 - 含铁血黄素沉积（ARIA-H），包括微出血和表面铁沉积。在接受 10 mg/kg 计划剂量治疗的患者中，41%（1105 名中的 454 名）观察到 ARIA（-E 和/或 -H），安慰剂组为 10%。在接受 10 mg/kg 治疗的患者中，35% 的患者观察到 ARIA-E，安慰剂组为 3%。载脂蛋白 E ε4（ApoE ε4）携带者中 ARIA-E 的发生率高于 ApoE ε4 非携带者（分别为 42% 和 20%）。大多数 ARIA-E 放射学事件发生在治疗早期（前 8 个剂量内），尽管 ARIA 可能随时发生。在计划剂量为 10 mg/kg 的 ARIA-E 患者中，最大放射学严重程度为轻度 30%，中度 58%，重度 13%。68% 的 ARIA-E 患者在 12 周时消退，20 周时消退率为 91%，检测后总体消退率为 98%。接受 10 mg/kg 治疗的所有患者中有 10% 有超过 1 次的 ARIA-E 发作。与 10 mg/kg 使用剂量相关 ARIA-E 的情况下，21% 的接受 10 mg/kg 治疗的患者中观察到 ARIA-H，而接受安慰剂 的患者中这一比例为 1%。在 aducanumab 和安慰剂之间，孤立的 ARIA-H（即没有经历 ARIA-E 的患者中的 ARIA-H）没有不平衡。 aducanumab 和安慰剂之间没有超过 1 cm 的出血不平衡。在观察到 ARIA（-E 和/或 -H）的患者中，24% 的接受 10 mg/kg 治疗的患者出现临床症状，安慰剂组为 5%。接受 10 mg/kg 治疗的 ARIA 患者最常见的症状是头痛（13%）。其它常见症状包括意识模糊/谵妄/精神状态改变/定向障碍（5%）、头晕/眩晕（4%）、视力障碍（2%）和恶心（2%）。在接受 10 mg/kg 治疗的患者中，0.3% 的患者报告了与 ARIA 相关的严重症状。在观察期间，大多数患者（88%）的临床症状得到解决。此外，安慰剂对照临床试验中有 1 名患者出现血管性水肿和荨麻疹的超敏反应。
总结
总之，关于在淀粉样蛋白斑块减少的基础上支持加速批准的疗效证据满足要求。阿尔茨海默病是一种严重且危及生命的疾病，其医疗需求尚未得到满足。这种未满足的需求不仅得到了 FDA 和科学界的充分认可，而且阿尔茨海默病患者及其护理人员的声音也清楚地表达了他们对有疗效的治疗的迫切需要。即使考虑到其临床益处的剩余不确定性，患者和护理人员已经明确表达了他们对可能有效的药物的渴望。这正是加速批准存在的情形 — 在满足加速批准的证据标准的情况下，其可以为需求未得到满足的患者提供更早的有前景的药物。有实质性证据表明 aducanumab 减少了淀粉样蛋白 β 斑块，这种减少合理可能地为患者带来临床获益。加速批准提供了一个机会，既可以加快有前景的新疗法的可用性，又可以通过要求进行额外的研究确证临床获益来解决剩余不确定性。
ARIA 是与使用 aducanumab 相关的主要风险。ARIA 通常是无症状的，当有症状时，很少会是严重症状，尽管可能会发生严重的无症状（即，放射学检查）和有症状的病例。将在描述风险以及监测和给药建议的标签内容中予以这方面的警告。申请人将为参与 aducanumab 治疗的临床医生提供结构化的教育计划，并将在临床使用时识别和表征 ARIA 病例。Aducanumab 最初将用于熟悉阿尔茨海默病患者、检测和监测的专业中心。ARIA 的特征在临床实践中可能与在临床研究中不同。将加强药物警戒 以在实践环境中更全面地表征 ARIA。在临床试验中，一名患者发生了超敏反应。将在标签中予以警告。不存在妨碍批准的安全问题。
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中关于 aducanumab