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出自识林

2017-05-19 IPEM

转载自 IPEM
课程信息： IPEM冻干技术专题课 I 2017年6月26，28-30日

Michael J. Pikal 教授：科学家、绝世好爸、教育家、同事和朋友
译自美国百特公司首席科学家、冻干工艺专家 Steven Nail博士发表于美国药学会制药科学杂志JOURNAL OF PHARMACEUTICAL SCIENCES, 第98卷、第9期（2009年） 原文地址

Pikal 教授在工业界和学术领域中取得的成就，在全球制药科学家中当属凤毛麟角。他的研究生涯一直被视为科学严谨性成功运用于药物剂型研发和制造相关问题的范例，备受工业界和学术界尊重。面对制药工业日复一日的繁杂，坦率地讲，绝大多数科学家都寄望于靠“修修补补、一劳永逸”的方式应对那些问题。但Pikal 教授一直坚定地（有时甚至是不屈不挠地）抵制这种做法。在这样做的过程中，他通过教育大家了解在基础层面上，甚至一些貌似微不足道的问题的重要性所在，为制药科学界做出实实在在的贡献。

科学家

Pikal 教授是从物理化学转行的制药科学家。从圣约翰大学（明尼苏达州）获得化学学士学位后，他于爱荷华州立大学获得物理化学博士学位。在劳伦斯·利弗莫尔国家实验室从事溶液热力学方面的博士后研究，之后在位于 Knoxville 市的田纳西大学担任助理教授职位。Pikal 教授 于1972 年受聘于礼来公司，离开学术界，他在礼来工作了 24 年。作为制药科学家的首个真正影响，是他作为物理化学家受训的自然发展结果 — 硝酸甘油蒸汽压测量和将这一知识应用于硝酸甘油片的物理稳定性。在硝酸甘油稳定性方面的工作 (J. Pharm. Sci., 65:1278 (1976)) 使他首次获得了制药界的大奖 - 1997 年度 Ebert 奖（Ebert奖于1873年创立，是美国历史最为悠久的药学奖项）。他在固体口服剂型（尤其是对于头孢菌素）稳定性评估方面的早期工作，使得药物物理状态在化学稳定性中的作用得到更深入了解，对于一些分子，在结晶和无定形之间的稳定性存在两个数量级差异 (J. Pharm. Sci., 66:1312 (1977))。这导致了在 1978 年一篇关于使用溶液量热法开展定量结晶度测定的高影响力论文(J. Pharm. Sci., 67:767)。

Pikal 教授于 20 世纪 80 年代进入制药冻干领域，再次对与生产有关的问题做出了回应，并且他再次摒弃了对于这些问题的“快速和拖泥带水”的解决方案。这促使他在几年内成为冻干科技领域国际公认的权威。他在该领域的大量发表文章包括一些很好的例子，将有益的科学应用于许多制药科学家认为不值得花力气的问题上的才智。在他的论文《药品冻干中的热质传递：西林瓶的影响》中，证明玻璃西林瓶传热特性的细微作用对产品质量属性产生可测量的影响 (J. Pharm. Sci., 73:1224 (1984))。他在冻干领域的整个热质传递工作，远远超出之前或之后开展的相关工作。鉴于冻干作为单元操作的高成本、低效率（其中低效率的主要来源是与热质传递相关的限制），他的这项工作非常重要。

他在冻干领域的研究推进到主要是无定形系统的粘弹性性质对冻干固体（尤其是蛋白质）物理和化学稳定性影响的研究。这是一个具有挑战性的也是非常重要的研究领域。仍缺乏明确答案，可能还需要一段时间才能揭示明确答案，但 Pikal教授关于这一专题的发表文章支持了无定形冻干固体的高玻璃化转化温度（相对于贮存温度而言）是产品必要非充分的质量属性的观点。此外，他在无定形体系表征方面的工作有助于使制药科学界意识到玻璃脆性、假想温度等概念，以及这些观点在冻干制剂的合理设计中的重要性。

Pikal 教授研究的另一值得关注的领域是关于冻干过程监测和控制的工作，包括一篇受到推崇的关于电子湿度计评估的论文 (J. Parenteral Sci. Technol., 43:60 (1989)) ，以及一篇不太受到推崇但更为重要的关于被称为侧压计温度测量技术的论文 (J. Parenteral Sci. Technol., 43:60 (1989))。该技术基于冻干中热质传递的数学模型，可测量产品温度而无需将热电偶放置在各个西林瓶的产品中（生产操作中一个非常重要的问题）。该技术具有提供传质阻力数据和西林瓶传热系数的附加优点。这项工作已经发展为“智能冻干机”项目，其目标是在少至一个试验批中优化冻干循环。正是在康涅狄格大学 Pikal 教授的实验室，证明了可调谐二极管激光吸收光谱仪作为在线质量流量计的应用 (J. Pharm. Sci., 96:1776 (2007))。作为一种将会增强质量源于设计方法用以开发和制造冻干剂型的技术，这一技术显示出巨大的前景。

绝世好爸

Pikal对科技满腔热忱（大家都知道，在最大型的演讲场合，他只需要一只麦克风，就能侃侃道来、引人入胜），但对于家庭，他倾注了更多的热情，显然家庭才是他生活的真正中心。还是研究生时，他就与来自于明尼苏达州Bluffton的Janice Klein喜结良缘，毕业时有两个孩子（Mary和Jon）。在博士后出站时，喜添第三个孩子Rob。在田纳西大学化学学院工作时，第四个孩子Kathy出世。在礼来公司的职业生涯开始不久，三逢弄瓦之喜，第五个、也是最小一个孩子Amy诞生。

Pikal和Janice逐步培养孩子对学习的尊崇和对科学的热爱，他们的子女都出类拔萃。长女Mary获得普渡大学生化工程理学学士学位，已在礼来公司的多个技术和管理岗位上工作了13年。次子Jon获得科罗拉多州立大学电气工程学博士学位，现在是怀俄明大学电气工程学副教授。三子Rob成为一名医生（印第安纳大学生物化学学士，医学博士），目前在密西根州Pontiac市执业。四女Kathy在科罗拉多大学获得博士学位，目前在旧金山湾区的一家咨询公司工作。小女儿Amy从圣母院大学获得生物学学士学位（在那里她成为Mike喜欢的橄榄球队的拉拉队员），并从印第安纳大学获得验光学博士学位。Amy最近喜结连理，目前在佛罗里达州西棕榈滩市执业。

教育家

Pikal 教授在 1996 年从礼来公司提前退休并加入康涅狄格大学，再次给制药科学和技术界带来了很大获益。他对于如何成为一名优秀科学家，并为所有研究型制药公司使命做出富有成效的贡献树立了一个很好的榜样，因此Pikal 教授是研究生应该尽早和经常接触的那一类科学家。他正在通过强调配方和工艺的基础科学方法，并以此提升研究生课程的学科地位，为制药教育者树立榜样。其它学校以及制药工业都将受益于他的杰出范例。或许是他职业生涯的辉煌成就使得 Pikal 在2007 年被授予辉瑞制药技术杰出教授，这不仅是 Pikal 教授当之无愧的荣誉，也是制药技术作为一门学科，无论在工业界还是学术界，值得制药科学家付出最大努力的亟需的认可。

我们邀请 Pikal 教授就他的职业生涯和对药剂学未来的看法回答了以下一些问题：

您的研究生涯强调了基础自然科学在制药体系中的应用，重点是配方和制造方面。随着研究生药学教育中对自然科学的重视程度越来越低，像您这类的人物是否正在逐渐消失？如果是这样，您有什么建议？

不幸地是，除非发生一些变化，我认为答案是肯定的。重视程度降低很大程度上是由于经费投入模式的变化。来自联邦政府（尤其是 NIH）的巨额资金，并不适用于我们这些重视制药体系自然科学的人。此外，我们通常“过于偏重健康科学导向”，申请美国国家科学基金会（NSF）中的基础科学基金。确实有一些例外，但我所说的非常接近于现实。从历史上看，至今仍然是，工业界一直资助大部分关注制药体系自然科学的工作。不幸地是，特别是大型药企的所有兼并中，即使这一相对较低的经费资助水平似乎还正在下降，所以对于在学术界谋求职业生涯的年轻药学科学家来说，前景并不光明。当然，将新产品推向市场还是需要运用自然科学，而且无论如何，工业界将需要在制剂开发和制造的自然科学方面做出巨大努力。随着在大学里对于这些工作获得恰当训练的新研究人员减少，工业界中的趋势越来越多的集中于推动项目，而不是培养发展其科学家的能力，在未来几年内，除非事情确实发生变化，否则应用于研发问题的专业水平将肯定会降低。问题的答案主要在于在“制药体系自然科学”的大学研究找到更多经费，不论是来自联邦政府还是来自工业界。我自己的看法是，监管工业界支持是必要的，并且很可能在靠近目前的低水平支持程度上继续下去，但工业界不会承诺投入必需的资金水平。因此，诸如国家制药技术和教育研究所（NIPTE）等，这类专注于为医药技术研究和教育工作提供较高水平的联邦支持的计划是至关重要的。

作为工业界制药科学家和从事学术研究的科学家, 您一直都非常成功，您会如何比较和对比在这两个领域成功的关键因素？

成功的因素有很多共同点。毕竟，两者都要求把有益的科学应用于意义重大的问题，需要坚韧不拔、突出的创新性，以及与他人合作并以口头和书面形式沟通交流结果的能力。当然，工业界的重点是研发。在学术界，虽然一些研发往往是为了服务于工业界，但重点显然是在研究方面。然而，至少在制药技术方面，研究通常是应用型研究，在这个意义上讲，我们知道自己为什么对生成信息感到着迷。工业研发 更多地依赖于团队合作，尤其是在项目团队中，而非典型的学术地位。虽然阐述和“推销”你的研究思路在工业界是重要的，但在学术界更为关键。工业界和学术界的巨大差异在于，在大学环境中，你几乎可以完全控制自己的情况，只要你能够自己负担一切费用！因此，至少在以研究型大学中，生存取决于你获得的支持你的学生和研究项目的经费支持的能力。在学术界，你选择你的研究项目，并且相当重视项目是否“可行”；毕竟学生最终必须毕业。在工业界，您通常会因为企业潜在的经济利益而被分配一个项目。虽然大多数这样的项目是“可行的”，但是难度顺序不是一个考虑点。也就是说，你不能说“我不想要这个项目，因为我认为我不能按期完成”。

您在相当短的时间内离开了田纳西大学的学术工作，是什么吸引您去到制药工业？回想起来，工业制药科学中最令人愉快和最令人失望的方面是什么？

20 世纪 70 年代初是科学的困难时期，尤其对于物理化学来说。学生们找不到工作，我常常想，除了在我研究领域工作的其他学者之外是否有人真正关心我正在从事的工作；毕竟他们不想雇佣我的学生。我正在寻求一个机会做优秀的物理化学工作，追求有用的事情。此外，我在橡树岭国家实验室做兼职，与 Sig Lindenbaum 在同一实验室，有一天，Sig 宣布他要去堪萨斯大学面试“制药科学”方面的一个学术职位。我问他“什么是制药科学”？Sig 回答说，“我不知道，但也许等我回来我可以告诉你。”等Sig 回来，他告诉我了一点制药科学的东西，在我看来，这个领域可能是一个将物理化学应用于一些有用的医疗保健领域的富有成果的领域。当然，Sig 接受了堪萨斯大学的职位，而我向大药厂发出了很多封信。礼来公司给出了一份很好的工作机会，我在礼来科学部门度过了 24 年。我认为工业研发 最令人愉快的一面是解决那些需要优秀科学思想的重要难题的机会。当然，并不是所有项目都是科学上有兴趣的或具有挑战性的，但大多数都是，并且很幸运地是我所做的很多事情都是使用我的专业技能来”解决”在其它项目中产生的难题，也就是说，基本上我的专业技能用在并不是正式分配给我的项目上。我所做的大部分事情都会被归类为研发，但我也做了大量的研究或被称为“技术开发”的事情。我认为研发和研究之间的平衡是重要的，因为这使我能够发展既令我感兴趣的同时也是动机明确的知识和技能，同时也让我解决对于礼来重要的问题。失望通常是我认为是“短视”的来自管理层的政策决定引起的，尤其是在经济困难时期。这通常以“重点”的幌子形成了不合理的重组计划和对专业发展不重视。幸运的是，“有益的决定”在数量上压倒了愚蠢的决定，这就是为什么我留在一家公司这么久的原因。

您对学术领域的药剂学（制药技术或制药工程）的未来乐观吗？从现在开始这样的学术单元将会存在一代人吗？选择继续保持强大的自然科学导向的学术部门如何才能对自身做出最好的定位以获得持续研究经费？

我保持谨慎乐观态度，但这种乐观态度是基于 NIPTE 将大幅改变经费状况的预期。NIPTE 是一个 11 所制药技术雄厚的大学（包括康涅狄格大学）组成的联合体，已存在 4 年时间。其目的是从联邦来源获得大量经费用于支持制药技术研究和综合科学工程教育计划的发展。依靠工业界、FDA 和美国各地学术机构的帮助和投入，已经制定“制药技术路线图”。目前正在试图制定工程与制药科学相结合的课程的“教育路线图”。该计划面向本科和研究生教育以及针对 FDA 和工业界的特殊教育项目。所需资金水平大概是整个美国制药技术学术研究经费的两倍，将部分用于参与 NIPTE 机构的项目，部分支持美国任何非盈利大学的研究和教育工作。事实上，如果要扭转大学制药技术活动的下降趋势，那么向 NIPTE 之外的大学提供经费是至关重要的。不幸地是，NIPTE 还没有成功。虽然 NIPTE 已经取得部分成功，尤其是与 FDA 的合作方面，但我们还没有取得接近确保制药技术未来所必要的经费投入水平。

药剂学的“核心”课程应包括什么？换言之，如果不考虑他们所选择的大学，所有药剂学博士应该拥有的知识基础的关键组成部分是什么？

鉴于目前被称为药剂学的极端多样性，这是一个很难回答的问题。在很久以前，制药学的重点是“自然科学”，但多年来已经发生变化。今天的药剂学可能意味着生物化学或分子生物学，可能意味着化学工程，或者可能意味着更经典的材料科学和药物制剂的物理化学。现实情况是，大多数药剂学计划已经从自然科学转向递药生物学；只有少数机构一直保持对自然科学或工程学的重视。因此，在认识到称之为药剂学专业的截然不同的研究方向后，我不认为有人可以真正地为药剂学定义“核心”课程。我想可以为那些以典型工业工作为目标的学生定义“核心”课程，而这正是NIPTE试图做的。在我看来，这样的核心课程包括：（1）应用统计学，（2）热力学和材料科学，（3）动力学与稳定性，（4）输运过程，（5）剂型加工，（6）生物制药原理。

您有没有想过在您的职业生涯中会获得制药技术杰出教授？

没有，当然没有。首先，辉瑞公司决定为制药技术设立讲席教授提供资金是非常了不起的。这表明了对在制药工业界不常见的对学术制药技术的承诺。这应该是普遍的，也许其它公司最终将遵循辉瑞的先例。其次，我从来没有想过我会有荣幸获得杰出教授任命。这些事情当然不会在计划之中，但我多年来一直很幸运，我很感激礼来和康涅狄格大学对于我的专业发展所提供的机会，并最终使我获得这一荣誉。

谁是您整个职业生涯中最有影响力的导师，为什么？

第一位非常有影响力的导师是 Kenneth Bronson，他是我的高中数学和科学教师。他培养了我对科学的兴趣，正是他的鼓励导致我决定学习化学专业。第二位对我影响很大的导师是 ‘圣约翰大学（明尼苏达州）的化学教授 Mark Hughes，他教授的物理化学成为我在大学中最喜欢的学科。他不仅是一位伟大的老师，而且还就研究生院和职业选择提供忠告，正是在他的影响下，我选择了爱荷华州立大学，以物理化学为专业。当然，在爱荷华州立大学，我的专业指导老师 Frank Spedding对我的发展产生了重大影响，但还有另外两位杰出的老师，化学方向的 Bob Hansen 和物理学方向的 Rolland Good，我从他们那里也学到很多。Bob Hansen 教授热力学、统计热力学（我最喜欢的课程）和表面化学。Rolland Good 讲授量子物理学，这是一门真正培养我的量化技能的课程。这是一门非常难的课程，我想起有一天在课堂上，在回应一名学生对资料艰涩的抱怨，他说：别担心，直至你第二次教过这门课程之后，都不能指望完全了解量子物理学。那是他第三次讲授这门课。我的博士后导师 Don Miller，也对我的职业生涯产生了重大影响。正是与 Don一起，我培养出对非平衡态热力学的兴趣，以及对学术生涯的兴趣，而这正是我早期在田纳西大学和现在在康涅狄格大学所从事的工作。虽然不是导师，但我还需要感谢一位朋友 Sam Yalkowsky，早年在制药科学中对我的影响。大多数会议参加者都是物理学家或物理化学家，我记得只有 Sam 和我两位的来自制药行业的参会者。当时，Sam 在 普强公司。算是一种自我辩护，Sam 和我花费大量时间在一起谈论制药行业的科学，此后多年间，Sam 在制药科学学会会议上将我介绍给药剂学界举足轻重的人物。通过这些联系，我了解到很多关于药剂学的本质，并且与这一领域大多数顶尖科学家进行了交流。

同事和朋友

我们很多人看到 Pikal 在其职业生涯中研究的丰硕成果，并且想知道这位同事吃了什么兴奋剂，以及我们能够在哪儿获得一些这样的兴奋剂。但是更接近真相的是，Pikal 与我们大多数人不属于同一类型。我们喜爱他的众多原因之一就是，他从来不让我们有这样的感觉。