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IPEM对加快解决药品注册申请积压政策的反馈意见
| 一、提高仿制药审批标准
| 问题或意见
| 建议
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仿制药按与原研药质量和疗效一致的原则受理和审评审批。已经受理的仿制药注册申请中，国内已有批准上市原研药的，没有达到与原研药质量和疗效一致的不予批准；
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- 明确新药和仿制药的定义，从而明确化药三类是新药还是仿制？
- 质量和疗效的内含是什么？一致性评价与目前的仿制药质量一致性评价要求一致吗？用体外释放一致性来评价不科学，应该用临床等效，体外释放一致不等于临床疗效一致。
- 如果是受理之后，或临床试验结束之后，国内批准原研药上市，也是不予批准吗？
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- 出台“橙皮书”，一致性评价等技术指南。
- 一致性评价不应仅针对新申请产品，还应包括已上市产品。
- 对于需要进行临床研究和不需要临床试验的仿制药应有一个名单或者豁免原则。
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国内尚未批准上市原研药的，按原标准有条件批准，企业在上市后3年内需通过与原研药的一致性评价，未通过的届时注销药品批准文号；
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- 既然国内没上市，原标准指什么？如原研药三年内不上市，如何评价一致性，由谁评判？3年内发生质量安全问题，由谁担责？
- 境外上市的概念是指欧美发达，还是包括印度、墨西哥等国家？
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- 建立“研发进口许可制度”，允许研发企业一次性进口研发用原研药。
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| 企业可以选择撤回已申报的仿制药申请，改按与原研药质量和疗效一致的标准完善后重新申报，单独排队进行审评审批，批准上市后免于参与仿制药质量一致性评价。
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| 二、严惩注册申报造假行为
| 问题或意见
| 建议
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| 在药品审评过程中，发现药品研制资料不完整、不真实的不予批准。
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- 真实性比较好判断，但对于未达到要求或不完整用什么标准来判断呢？国内目前还没有数据可靠性的定义和文件。
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- 对于研制资料不完整的情况，在没有明确的法规规定、指南、中国药典要求的情况下，不建议执行不批准的决定，应该给企业一次补充资料的机会。
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| 发现有临床数据弄虚作假的，依据《中华人民共和国药品管理法》第七十八条、《中华人民共和国药品管理法实施条例》第七十条的有关规定处理，追究参与造假的申请人、临床试验机构或合同研究组织中直接责任人的责任，并将其列入黑名单向社会公开相关信息。
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- 对于药品研发中的弄虚作假的惩罚，不仅是黑名单，建议在上位法中修订罚款条款，引入刑法制裁。
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| 临床研究资料弄虚作假申请人新提出的药品注册申请3年内不予受理；参与临床试验资料弄虚作假的临床试验机构和合同研究组织整改验收完成前不接受其参与研究的申报资料；弄虚作假的直接责任人参与研究或组织研究的临床试验资料十年内不予受理。
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| 三、退回不符合条件的注册申请
| 问题或意见
| 建议
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| 对已经受理的注册申请，申请人需于8月25日前按《国家食品药品监督管理总局关于开展药物临床试验数据自查核查工作的公告》（2015年第117号）完成自查，并向国家食品药品监督管理总局食品药品审核查验中心报告自查结果。
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| 自查中发现存在研究资料缺项、数据不全、试验未完成、未与原研产品进行全面比对研究、未对杂质和毒性物质进行全面评价、处方工艺试验不完整等重大缺陷的申请，允许申请人主动撤回，完善后重新申报。技术审评过程中发现上述问题之一的，直接作出不予批准的决定。
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- 对于研制资料不完整的情况，在没有明确的法规规定、指南、中国药典要求的情况下，不建议执行不批准的决定，应该给企业一次补充资料的机会。
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| 对申报资料不完整但具备审评条件的注册申请，由国家食品药品监督管理总局药品审评中心一次性告知申请人补充资料；补充资料提交后，原则上不再要求申请人补充资料，只作出批准或不予批准的决定。
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| 四、严格控制改变剂型、改变酸根、碱基，以及改变给药途径注册申请的审评审批
| 问题或意见
| 建议
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| 对上述注册申请，申请人需证明其技术创新性且安全性和有效性，以及与原剂型比较具有明显优势。凡无法证明具备上述优势的，不予批准。改变剂型和规格的儿童药除外。
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- 创新性的评价标准是什么？
- 优势的说法较为模糊，如何证明安全性和有效性也应进一步解释
- 对于该剂型中片剂和胶囊互改，无安全性和有效性担忧，虽不具有明显优势，但解决服药多样性，且欧美同品种片剂和胶囊同时存在的情况多见。
- 除了片剂和胶囊互换，其他改剂型、改酸根、改碱基，以优势论作为批准或者不批准的依据，过度干预了市场规律，且缺乏法律依据；药品批准上市应基于安全、有效、质量可控的基本原则。
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- 建议“明显优势”改为“明显临床优势”。
- 如无“明显临床优势”的理论依据和试验证据，改剂型、改盐品种的审批流程等同于仿制药。
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| 五、优化临床试验申请的审评审批
| 问题或意见
| 建议
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| 对临床试验和生物等效性试验申请，重点审查受试者的安全保障。已受理的申报资料，有重大缺陷的，不予批准；无重大缺陷的，要求申请人按技术指南完善相关研究，并有条件批准其开展临床试验及生物等效性试验。
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- 对于研制资料不完整的情况，在没有明确的法规规定、指南、中国药典要求的情况下，不建议执行不批准的决定，应该给企业一次补充资料的机会。
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| 生物等效性试验由审批制改为备案制。申请人按国家食品药品监督管理总局制定的管理规范与技术要求提交备案资料，国家食品药品监督管理总局受理后30日内未提出异议的，申请人可自行开展生物等效性试验。生物等效性试验相关管理规范、技术要求以及由审批改为备案的实施时间由国家食品药品监督管理总局另行制定。
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- 按照目前的药品注册管理办法，化6申请生物等效性的，首先在省局初步审查，现场抽取连续生产的3批化药样品，送药检所检验。是不是这些进入国家局之前的步骤还是按药品注册管理办法执行？
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| 六、积压的同品种实行集中审评
| 问题或意见
| 建议
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| 对已经受理的相同品种，按照统一的审评标准和尺度组织力量进行集中审评。对不符合规定的，及时作出不予批准的决定；符合规定的，按申报顺序依次作出审批决定并制发批准证明文件。
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- 即使采取集中审评，在批准时间上也应体现出公平性，建议设计一种批准时间与排队时间相关的程序。
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| 七、加快临床急需药品的审批
| 问题或意见
| 建议
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| 申请人提出的儿童用药注册申请和申请人在欧盟、美国药品审批机构同步申请注册的药品，实行单独排队，加快审评审批。
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- 是急需用药单独审批加上儿童药或者欧美同步注册单独审批还是每个条件各自都可以申请单独审批？
- 是否报欧美的产品就可以单独排队快速审评审批了？假如产品国外没有获批，是否会影响国内审批？应明确“在欧盟、美国药品审批机构同步申请注册”的国家范围及具体申报进程作为加快条件，例如应有国外审批机构正式受理申报资料并通过立卷审查，且如果在国外没有被批准，则应取消加快资格，如国内已经审批结束，应扣发批件，待国外审评意见出来后，酌情审批，同时应深究其在国外退审的原因，如因安全有效性原因被退审时，国内可关联退审，避免取巧。
- 应把罕见病药也放在和儿童药同等位置，及一些对社会有重大影响的药品，如艾滋病药等。
- 应该要企业证明或承诺其递交给CFDA的资料与递交欧美药监资料之间的一致性，尤其是生产工艺，中控，质量控制，杂质检测方法等的一致性，这样才有加快审批的前提。有些企业为了节省成本，给国外是一种质量控制，给国内是另一种质量控制。
- 欧洲有二十几个国家，有些国家如德国法国是属于药监力量比较强的，有些小国家属于评审水平比较低的，最好能指定一下欧洲的哪几个药监参与该药品评审才能得到承认。
- 鼓励同步申报，是否应该进一步明确申报什么药？NCE， ANDA，还是OTC？
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- 将“和”改为“或”。
- 加入“如果欧美没有获批，则取消单独排队资格，按申报日期插入一般审评队列”。
- 加入“罕见病用药申请”。
- 加入“企业应证明或承诺其递交给CFDA的资料与递交欧美药监资料之间的一致性，尤其是生产工艺，中控，质量控制，杂质检测方法等的一致性”。
- 加入“如国内审批先结束，应扣发批件，待国外审评意见出来后，酌情批准”。
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| 国家卫生计生委、工业和信息化部根据临床应用情况提出临床急需、短缺药品清单，国家食品药品监督管理总局会同有关部门研究提出意见报国务院批准后纳入加快审批范围。对已经受理的临床急需且专利到期前3年的临床试验申请和专利到期前1年的生产申请，加快审评审批。
| 临床急需品种清单，官方应周期性向社会公布，清单出炉程序要科学，且接受社会监督。
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| 对受《中华人民共和国专利法》保护并在专利期内的药品，国家食品药品监督管理总局在该药品专利期届满前6年开始受理临床试验申请，前2年内开始受理生产申请。不符合此规定的，不受理其注册申请；已经受理的，退回企业届时重新申报。
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- 直接不受理不合理。受理后多久能批临床，临床需多久，6年是否够用？若否，则变相延长了专利保护期。
- 在中国授权的专利，申请人应该提供不侵权或专利无效或无实施力的声明，CFDA只负责科学审评。企业应自觉遵守专利法，在专利纠纷未妥当解决前，企业承担所有违犯专利法的法律风险。
- 对于首仿，不应是专利到期前，市场专营期到期前即可首仿，只要能挑战专利，CFDA不应做专利是否侵权的裁判。
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- 建议明确专利为原研企业同品种在国内获得授权的化合物专利。
- 删去提前6年的提法，建议改为市场专营期。理由第一，可能会有许多个专利，化合物的，晶型的，处方工艺的，适应症的等，均在不同时间点，究竟按那个算？其次，即使均按基础化合物专利算，按那个国家的(PCT有不同的时间点)？第三，按市场保护期算，可仿制的时间点可能提前，但能否上市，取決于专利处理妥当否，这样便于操作，也和国际做法一致。
- 或者受理时间限定在该产品在世界上任何一个国家上市后5年，待化合物专利到期前2年暂时批准，可用于招标，待专利期过后方可上市（避免专利纠纷问题，让仿制药针对目前的市场情况提前准备参与竞争，患者获利，同时上市后5年产品安全性更加有保障，对于工艺专利等其他专利由相关企业和知识产权部门去处理）。
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| 八、切实解决历史遗留问题
| 问题或意见
| 建议
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| 对2008年集中审评中遗留的未批准的注册申请，目前企业仍未解决安全性、有效性和质量可控性问题的，以及难以确认研制资料真实性的，一律予以清退，作出不予批准的决定。
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| 九、引导申请人理性申报
| 问题或意见
| 建议
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| 国家食品药品监督管理总局药品审评中心及时发布药品注册申报数量情况。
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| 国家食品药品监督管理总局会同有关部门适时发布《限制审批仿制药品种目录》。列入《限制审批仿制药品种目录》的品种范围为：（1）市场供大于求的品种；（2）活性成分不明确、结构不清楚或疗效不确切的品种；（3）安全性存在风险的品种；（4）剂型或规格不合理的品种。
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- 在市场经济下，审评部门把握质量和技术要求，确保安全有效的产品上市，其他由市场说话，市场风险由企业承担，事实证明，仿制药大量上市才有可能充分市场竞争，更何况很多已上市产品并未实现市场销售，而国内由于技术转让限制，导致企业间产品的多寡悬殊严重，某些产品市场并未被有效满足。
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- 应删去第（1）条 市场供大于求的品种 的限制，建议国家局定期公布产品申报预警信息（可将各省局已受理的申报信息汇总，今后实行BE备案制后，可以公布已备案BE信息，因为研发需要周期，企业间信息没有互通，可能会造成盲目申报现象），提醒企业合理安排资源。但不应成为退审的理由。
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| 对活性成分不明确、结构不清楚、疗效不确切或安全性存在风险的已上市品种，相关生产企业需在3年内进行再评价，未能通过再评价的，注销药品批准文号。再评价期间，不受理仿制其药品的注册申请；已受理的退回申请，待评价结果出来后由企业重新申报。
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- 既然已经是属于“活性成分不明确、结构不清楚、疗效不确切或安全性存在风险的已上市品种” 即应列入《限制审批仿制药品种目录》，无须再评价，已取得的文号直接注销，不受理仿制申请。但需慎重对待《限制审批仿制药品种目录》的出台。
- 通过再评价结果直接“注销”文号有否有充足的依据？因为药品上市后的临床应用是一个复杂的体系，需要尽快明确“再评价”的评价方法和尺度，才能保证再评价本身的合理性。
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- 涉及安全和疗效风险的产品，应当充分公开信息，并广泛征求各界意见。
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| 对剂型或规格不合理的，注销已上市品种的药品批准文号；不受理该仿制药品品种的注册申请；已经受理的申请不予批准。
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| 审评审批过程中发现属于上述（2）、（3）、（4）三种情形的已上市品种，尚未列入《限制审批仿制药品种目录》的，及时列入《限制审批仿制药品种目录》。
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| 十、规范药品注册复审工作
| 问题或意见
| 建议
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| 国家食品药品监督管理总局药品审评中心作出技术审评结论后告知申请人；申请人持有异议的，可提出复审申请，由国家食品药品监督管理总局药品审评中心组织召开专家、申请人、审评人员等共同参加的会议，进行技术论证，并向社会公开技术审评结论和论证结果。
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- 如申请人坚持，建议原先参与审评的人员予以回避，重新挑选其他审评员参与复审。
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适用岗位及工作建议：
- QA（质量保证）：必读。确保企业所有药品生产活动符合《药品生产质量管理规范》。
- 注册：必读。掌握药品注册、审批流程及变更要求，保证合规申报。
- 研发：必读。了解新药研发、临床试验及注册的法规要求，指导研发策略。
- 市场：必读。注意药品广告法规，确保宣传材料合法合规。
- 临床：必读。关注临床试验的法规要求，保障试验的合法性和安全性。
适用范围：
本文适用于在中国境内从事化学药、生物制品、疫苗、中药等药品研制、生产、经营、使用的单位或个人。涵盖原料药、制剂等各类药品，适用于Biotech、大型药企、跨国药企等企业类别。
文件要点总结：
- 药品生产与经营许可： 明确了药品生产与经营企业必须获得相应的许可证，并符合国家药品行业发展规划和产业政策。
- 质量管理规范： 强调药品生产与经营企业必须遵循《药品生产质量管理规范》和《药品经营质量管理规范》。
- 药品注册与审批： 规定了新药临床试验、注册审批流程，以及药品批准文号的发放和管理。
- 药品监督与法律责任： 确立了药品监督管理部门的监督检查职责，以及对违法生产、销售假药、劣药等行为的处罚规定。
- 药品广告与价格管理： 规定了药品广告的内容要求和审批流程，以及药品价格管理的原则和违规行为的处罚。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
岗位必读建议：
- QA（质量保证）：确保企业遵循《药品管理法实施条例》的各项规定，特别是药品生产和经营的质量管理规范。
- 注册：负责药品注册过程中的合规性，包括新药、已有国家标准的药品、进口药品等的注册要求。
- 研发：在新药研制阶段，遵循非临床和临床研究的质量管理规范，确保研究数据的真实性和可靠性。
- 市场：在药品广告和促销活动中，遵守相关法规，确保宣传材料的合法性。
文件适用范围：
本文适用于中国境内的化学药、生物制品、中药等药品类型，包括创新药、仿制药、原料药等注册分类。适用于Biotech、大型药企、跨国药企、CRO和CDMO等各类企业。
文件要点总结：
- 药品生产与经营许可： 明确了药品生产与经营企业必须获得相应的许可证，并在规定时间内通过质量管理规范认证。
- 药品注册与变更： 规定了新药、已有国家标准的药品、进口药品的注册流程，以及变更注册事项的补充申请要求。
- 药品质量监督： 强调了药品监督管理部门对药品研制、生产、经营、使用的监督检查职责，以及药品抽样和检验的规定。
- 药品广告与价格管理： 规定了药品广告的审批流程和发布要求，以及药品价格监测和公告的相关规定。
- 法律责任： 明确了违反药品管理法规的各类行为的法律责任，包括对生产、经营、使用假药、劣药等行为的处罚。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
适用岗位
- 注册：负责药品注册申请和审批流程。
- QA：确保药品注册过程符合质量管理规范。
- 研发：提供药品研发数据，支持注册申请。
- 市场：了解注册要求，规划市场策略。
工作建议
- 注册：熟悉注册流程和要求，准备相应申报资料。
- QA：监控注册过程中的质量管理，确保合规性。
- 研发：及时提供研究数据，协助解决注册过程中的技术问题。
- 市场：根据注册进度，调整市场推广计划。
适用范围
本文适用于中国境内的化学药品、生物制品、中药和天然药物等各类药品的注册管理。涉及注册分类（新药、仿制药、进口药品等）、发布机构（中国国家食品药品监督管理局）以及企业类别（包括Biotech、大型药企、跨国药企等）。
文件要点
- 药品注册定义与原则：明确了药品注册的定义、鼓励创新药品的特殊审批以及注册工作的公开、公平、公正原则。
- 申请人资格与责任：规定了申请人的资格要求，强调了申请人对申报资料真实性的责任。
- 药品注册分类与要求：详细列出了新药、仿制药、进口药品等不同类别的注册要求和流程。
- 临床试验管理：强调了临床试验的批准、实施、监督和严重不良事件报告的要求。
- 注册检验与标准：规定了药品注册检验的内容、责任和时限，以及药品注册标准的要求。
结语
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
