课程大纲

上海 6月26日（一天）

I. 当前冻干领域的 PAT 技术
a. TDLAS 的应用
b. MKS 的应用
c. 露点仪的应用
d. 其它可能的应用

II. 可控冷冻成核技术
a. 降压法
b. 冰雾法
c. 其它可控冷冻成核技术

III. 冻干工艺放大和设备放大

IV. 冻干工艺验证
a. 小分子化药
b. 生物制品

V. 讨论答疑

北京 6月28-30日（连续三天）

I. 冷冻干燥工艺: 概述
一般流程/步骤/冷冻干燥处方和工艺开发的考量

II. 工艺设计和控制
a. 冷冻的控制
b. 一次干燥
讨论 1 （30分钟）
c. 二次干燥&压塞问题

III. 冷冻干燥过程分析技术

IV. 冻干机设计以及性能 - 监管考虑

V. 产品外观的变化：示例&重要性
讨论 2 （30分钟）

VI. 冷冻干燥的配方
a. 赋形剂的作用: 填充剂 vs. 稳定剂
b. 冻干产品的理化性质
c. 有用的表征工具
　i. 玻璃化转化温度和塌陷温度的评估
　ii. 成品玻璃化转化温度的评估
　iii. X射线粉末衍射
　iv. 傅里叶变换红外光谱（FTIR）
　v. 氢氘交换质谱（HDX-MS）
　vi. 比表面积（SSA）
d. 非晶态固体的稳定机制
e. 稳定剂和填充剂的选择: 种类和用量
讨论 3 （30分钟）

VII. 冷冻干燥质量源于设计（QbD）
a. QbD的关键因素
b. 创建设计空间
c. 工艺优化
d. 冷冻干燥工艺的实验方法/设计/方法学
e. 影响产品质量的可能因素：物料 （API、辅料、内包材）、处方、工艺、设备和设施

VIII. 工艺放大和技术转移
a. 工艺放大和工艺缩小的基础知识、概念和方法学
b. 冷冻干燥工艺放大/缩小的特殊考量
c. 冰晶成核温度的差异
d. 传热和传质的差异
讨论 4 （30分钟）

IX. 工艺验证

X. 应用:
a. 产品质量评估
b. 过程监控
c. 问题解决与调查：（案例研究）
　i. 常见问题/缺陷，根本原因（例，设备、工艺、辅料、内包材、检测方法）以及解决方法
　ii. 常见稳定性问题，根本原因（例，设备、工艺、辅料、内包材、检测方法）以及解决方法

XI. 讨论答疑

Michael Pikal 教授介绍

Michael Pikal教授，现为辉瑞制药工艺特聘专家及康涅狄格大学药学教授，在制药领域工作超过 45 年，曾在礼来制药工作 25 年，在康涅狄格大学从事制药科学 20 余年。过去 39 年致力于研究冷冻干燥的科学技术，专注于冷冻干燥的稳定性及工艺设计和控制。自 1980 年代末以来，研究工作集中在生物制品、涉及冻干动力学的基础研究、冻干动力学与药物稳定性之间的关系，以及工艺变异对蛋白质和疫苗稳定性的影响。工艺研究包括工艺开发、工艺放大、工艺验证、工艺控制、PAT 等，目前的重点是可调谐激光吸收光谱技术（TDLAS）的运用以及工艺设计和控制中的可控冰核化。Pikal教授是制药冷冻干燥领域全球公认的权威，拥有 20 多年行业经验及 20 多年冷冻干燥科学技术学术研究经验，同时兼具实际制药行业和基础科学技术学术领域少有的经验以及独特能力。

Pikal教授指导了 20 多位博士研究生和 30 多位博士后。其职业生涯成果丰硕，拥有 4 项专利，发表了 170 多篇学术论文，做过 140 多篇报告，进行 270 多次特邀演讲。

Pikal 教授获得过许多赞誉和嘉奖，包括美国药学科学家协会（AAPS）杰出科学家奖，冷冻干燥 Criofarma 奖，AAPS 制药技术研究成就奖。目前担任制药开发与技术（Pharmaceutical Development and Technology）和制药科学杂志 （J. Pharmaceutical Science）编辑顾问委员会成员，以及美国国立卫生院（NIH）药理学研究部门和许多学术期刊的审稿人。Pikal 教授还为美国 FDA 和全球制药行业提供服务和培训，为美国化学会（ACS）和 AAPS 会员。

Michael Pikal 教授具体研究实例：

1. Pikal 教授的开创性工作始于其在礼来研究实验室工作期间，涉及简单传热传质理论在冷冻干燥工艺设计和控制中的应用，包括辉瑞和其它公司使用的模拟工艺研发的先进理论分析软件包的开发 [Pikal MJ, Use of Laboratory Data in Freeze Drying Process Design: Heat and Mass Transfer Coefficients and the Computer Simulation of Freeze Drying, J. Parenteral Sci., and Tech., 39: 115-138 (1985)]。紧随其后的是一项更为复杂的建模工作，包括非稳态作用以及主干燥和后干燥过程中的二次干燥 [Pikal M, Mascarenhas W, Akay H, Cardon S, Bhugra C, Jameel F, and Rambhatla S., The Non-Steady State Modeling of Freeze Drying: In-Process Product Temperature and Moisture Content Mapping and Pharmaceutical Product Quality Applications” Pharm. Develop. & Technol, 10(1), 17-32 (2005)]。最近的工作是开发了一个简单的基于 excel 的二次干燥模型，以及上面提及的更为复杂的非稳态模型。此项工作正在准备发表。

2. 远在美国 FDA 政策引发全球范围的 PAT 热潮之前，Pikal 教授就开始了在冷冻干燥过程中先进的PAT 方面的研究就开始了并一直持续至今。该领域最近大部分的工作都集中在确定主干燥终点的方法学的开发 [Patel SM, Takayuki D, Pikal MJ. Determination of end point of primary drying in freeze-drying process control. AAPS PharmSciTech, 11(1), 73-84 (2010)]，以及运用 TDLAS 监测主干燥过程中水蒸气质量通量 [Gieseler H, Kessler WJ, Finson M, Davis SJ, Mulhall PA, Bons V, Debo DJ, Pikal MJ. Evaluation of tunable diode laser absorption spectroscopy for in-process water vapor mass flux measurements during freeze drying. J. Pharm. Sci., 96(7), 1776-1793 (2007); Schneid S, Gieseler H, Kessler WJ, Pikal MJ. Non-Invasive Product Temperature Determination during Primary Drying using Tunable Diode Laser Absorption Spectroscopy, J. Pharm. Sci., 98, 3406-3418 (2009)]。

3. 注射吸收的药品通常通过冷冻干燥技术确保稳定，但是在工艺和贮存过程中仍会发生降解。Pikal 教授的大部分工作是通过结合处方和工艺优化，将不稳定分子，尤其是治疗性蛋白质进行稳定化，重点在玻璃态材料的动力学，有助于对产品稳定性（即抗降解）关键因素更为完整的理解。虽然这项工作远没有完成，在过去 10-15 年中产生的知识信息，大部分来自他的实验室，使得行业能够有效率地（即几个月而不是几年）开发重要的有着足够稳定性用于治疗的生物技术产品。最近的研究结果显示了尤为出色的稳定性提高，在一个案例中，成功将一种必须贮存于冷藏温度且贮存期不超过 2 年的药品，转化为预计能够在室温贮存超过 1000 年的产品！进一步来说，Pikal 教授开始了解最佳稳定性的根本物理原理，至少了解程度足够有效开发接近最优的处方，这意味着 FDA 最近强调的“质量源于设计”或“QbD”不仅仅是一句简单口号 [Abdul-Fattah A, Le VT, Yee L, Pan E, Ao Y, Kalonia D, and Pikal MJ, Drying-Induced Variations in Physico-Chemical Properties of Amorphous Pharmaceuticals and Their Impact on Stability II: Stability of a Vaccine, Pharm. Res., 24, 715-727 (2007); Wang B, Cicerone MT, Pikal MJ. The impact of thermal treatment on the stability of freeze dried amorphous pharmaceuticals: II. Aggregation in an IgG1 Fusion Protein, J. Pharm. Sci., 99, 683-700. (2010)]。

4. 近年来，Pikal 教授的实验室也在致力于研究“小分子”药物的物理稳定性，目的是创造和维持易结晶药品的无定形态。该研究是针对晶体物料低溶解度特性限制了生物利用度并因此影响产品效果的情况，开发具有更好治疗效果（即生物利用度）的药品。 识别和理解此种产品效果的关键因素所需的大部分材料学知识，与冻干生物技术产品稳定性直接相关的知识是类似的，因为两类产品都是多组分玻璃态系统的复杂有机分子。通过 Pikal 教授实验室的努力，在识别玻璃态药物体系中分子迁移的各种潜在措施，以预测相关条件下的重结晶方面取得了显著进展，由此促进了最优稳定性处方的快速开发[Caron V, Bhugra C, Pikal MJ. Prediction of onset of crystallization in amorphous pharmaceutical systems: Phenobarbital, Nifedipine/PVP, and Phenobarbital/PVP. J. Pharm. Sci., 99(9), 3887-3900 (2010)]。

Michael Pikal 教授发表的部分论文：

1. Pikal, M. (2001) “Lyophilization”, Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, Vol 6, J. Swarbrick and J. C.Boylan, Editors, Marcel Dekker.
2. Tang X, and Pikal MJ, Design of Freeze-Drying Processes for Pharmaceuticals: Practical Advice, Pharm. Res., 21(2), 191-200 (2004).
3. Rambhatla, S., Tchessalov, S., and Pikal, M.J., (2006) Heat and Mass Transfer Scale-Up Issues During Freeze-Drying, III: Control and Characterization of Dryer Differences via Operational Qualification Tests, PharmSciTech, 7(2), article 39.
4. Wang B, Tchessalov S, Cicerone MT, Warne NW, Pikal MJ. Impact of sucrose level on storage stability of proteins in freeze-dried solids: II. Correlation of aggregation rate with protein structure and molecular mobility. J. Pharm. Sci., 98, 3145-3166 (2009).
5. Pikal MJ, Bogner RH, Mudhivarthi V, Sharma P, Sane P. “Freeze-Drying Process Development and Scale-Up: Scale-Up of Edge Vial vs. Center Vial Heat Transfer Coefficients, Kv. J. Pharm. Res., 105, 3363-3343 (2016).

Michael Pikal 教授目前研究项目：

1. 无定形冷冻干燥固体中的蛋白质构象：对产品稳定性的启示
2. 双腔注射器/筒（DCS）中的传热 & 传质研究
3. 处方和冻干工艺变化对蛋白质聚集以及化学降解的作用：放大的影响  

课程收费

上海 6月26日|上海东富龙

• 一般参会人 — 2500元人民币
  
• IPEM学员、识林会员单位参会人 — 2000元人民币
  
• 药监、药检机构参会人 — 1000元人民币

北京 6月28-30日|北京大学中关新园

• 一般参会人 — 7500元人民币
  
• IPEM学员、识林会员单位参会人 — 6000元人民币
  
• 药监、药检机构参会人 — 3000元人民币
  

注：注册费含会议资料、茶歇和午餐

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