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出自识林

2016-11-09 识林

2016年10月24日至27日，国际制药工程协会（ISPE，International Society of Pharmaceutical Engineering）和药品质量研究所（PQRI，Product Quality Research Institute）在美国华盛顿地区Bethesda联合举办了为期4天的“工艺验证和统计学”研讨会。自2011年FDA发布新的《工艺验证》（PV，Process Validation）指南要求以来，以PV为主题的研讨会每年都会在华府附近举办。加上本文作者曾参加2013年和2014年该主题在美研讨会的经历，有以下观察：

1. 从概念到实践

新理念、新要求的推行需要业界和FDA共同经历较长的学习周期。QbD的理念从提出到被业界广泛接受，再到部分成为申报材料的要求，花费了十年左右的时间。2011年FDA发布了新PV指南（上一版是1987年），看起来也在经历类似的学习周期，正通过一次次行业研讨逐步推进。

2013年作者首次参加PV研讨会时，讨论的主要内容还多停留在新指南提出的新概念的解读上，而今年的研讨会内容很具体，形成了许多具体的方案和实际应用的案例。如果说3年前大家还在犹豫，现在大多已经行动起来。

会场投票显示，43.1%参会者代表的企业，其PV实践已经受到新指南的剧烈影响。有11.8%的参会者表示，企业刚开始将新做法应用于实践。

现场投票显示，64.6%的参会者代表的企业已经采纳新指南中的分阶段术语，形成共同语汇。

现场投票显示，仍有33.3%的参会者代表的企业仍在2b阶段使用传统的“3批”验证的标准，而其余66.7%的企业已经开始采用风险评估和历史数据来决定2b阶段的批次数。

现场投票显示，82.5%的参会者代表的企业开始采纳3a阶段强化采样的方案，其中有82.5%的参会者代表的企业将强化取样应用于所有的3a阶段验证计划。

对于已批准的老产品而言，68.2%的参会者代表的企业已经将新PV指南的要求尽可能多地应用到已批准上市的产品。

还可以注意到，大型跨国药企是推动新PV指南实践的首要力量。参会者人数排名前十位的企业如下所示。

对于PV要求的全球协调，来自欧盟药监局的专家Gill在研讨会上报告了欧盟药监局当前的PV要求。欧盟采用的附录15没有采用与FDA一模一样的分阶段标准，但已经包含了生命周期的理念，包括持续工艺确认（称为“Ongoing Process Verification”，对应FDA的“Continued Process Verification”）。附录允许使用传统法、连续法和混合法开展验证，但目前的观察是，绝大部分申报材料还是非QbD的传统形式（可能借用了一些QbD中时髦的新词，但换汤不换药），而PV绝大多数仍然采用连续3批的标准。

2. 基于科学和统计学的方法迅速推行

统计学方法在PV中主要有三方面的应用：第1阶段的处方和工艺开发可以借助统计试验设计（DOE）来减少试验次数并发掘参数相互之间的关联；第2b阶段的PPQ用于制定合理的批次数，以及每批内取样样本量和相应的接收标准；第3b阶段的工艺监控、警戒限制定和评价工艺能力。第1阶段的方法和2b阶段的方法较为复杂，3b阶段的方法较为简单。

尽管3b阶段适用的控制图、工艺能力等统计学方法在其它制造业已经运用了几十年，成功地显示出价值，但药业长期以来很少采用。2013年参加研讨会时，很少企业熟悉这些概念，但今年研讨会以与2013年大不相同。现场投票显示，89.7%的参会者代表的企业已经开始关注工艺能力指数（尽管不一定能正确应用），而仅有7.7%的参会者代表的企业不熟悉这些工具或者决定不运用。

另一个角度也可以窥探这一进步的速度。2015年ISPE质量量度一期试点的工厂中，对关键质量属性（CQA），中控指标（IPC）和关键工艺参数（CPP）使用Cpk、Ppk、容忍区间工具的企业百分比见左下图，而经过短短一年时间，在2016年ISPE质量量度二期试点中，这些比例都有了可观的提升。

在统计学工具的使用和解读中长期存在的一些误区，今年的会议上都被明确地提出来。最典型的例子是，基于AQL（可接受限度）的计数取样方案不能有效控制不合格的风险，而需要由UQL（不可接受限度）来控制。另一个例子是多人次提到Cpk/Ppk这些工艺能力指数也是估计值，应当同时报告其置信区间下限。

这些进步可能也得益于FDA内部对问题认识的逐渐深入。据报道，2015年9月的一个研讨会上，新PV指南的主笔人之一McNally女士报告了近期483中提到的诸多统计学方面的缺陷，例如“不正确地使用基于AQL的取样方案”、“不理解取样特征曲线（OC）的意义”等，这是以往的483中很难见到的。而2015年7月FDA发布的《质量量度》指南草案也将工艺能力指标作为可选的报告量度，并被认为是将来“最有说服力的量度指标”。

对于2b阶段比较复杂的统计学问题，不同企业有不同实践，业界尚处在“百家争鸣”的时期。例如在确定2b阶段含量均匀度是否符合标准时，不能单纯按照药典标准作为接受标准（2b阶段和商业生产3b阶段的主要区别是：是否强化取样。退一步讲，FDA现在也不建议在3b阶段用药典的标准作为含量均匀度的放行标准，因为缺乏统计学信心的保证）。那么应当如何制定2b阶段的含量均匀度标准？目前业界为止至少提出有3种方法：用ASTM 2709和2810提出的取样方案和放行标准（借鉴ASTM思路，根据《中国药典》2015版制定用于3b阶段的取样方案和放行标准，可参考参考文献1）；将计量取样转化为计数取样设立标准；建立双侧容忍区间。三种方法各有特点，在使用时的特点和解释各不相同，FDA也暂时无法给出标准答案。

3. 先进制造技术的应用

随着先进工艺控制（APC，Advanced Process Control）技术的推动和连续制造（CM，Continuous Manufacturing）技术近年的快速发展，PV也面临新的问题，这些讨论在2013年的研讨会上几乎还未出现。APC技术充分结合工艺分析技术（PAT，Process Analytical Technology）等在线检验工具和反馈控制回路等工程手段，使得工艺能够“随机应变”地平滑掉输入物料质量的变异，使输出产品质量更加一致。APC相比于普通控制手段的精髓，在于高频率甚至实时地刻画工艺和产品质量，高级的APC可以根据对工艺参数与质量属性的准确理解，通过反馈调节工艺参数，使得产品质量不受上游变异的影响。而CM技术必定需要高级的APC才能够实现，并结合以时间换空间的概念。换句话说，CM技术需要对产品和工艺了如指掌，并且时刻保持警惕。回想传统批生产工艺的2b阶段与3b阶段的最大不同，来自于取样频率高低，而这在APC和依赖于APC的CM技术中并不适用。

来自Biogen的Clark介绍用APC技术生产单抗，指出对于APC而言，2b阶段与第3阶段并不能区分开来。来自Eli Lilly的Wade介绍了连续制造片剂控制含量均匀度的案例。在压片前，饲粉器内装有近红外探头，每1.2秒测量1次药物浓度，如果浓度在93.0%-107.0%之外，则拒绝之后压出的药片；另一方面在压片后进行片重控制，每一片药片测量片重若在目标片重的±5%之外，则拒绝药片。而每个药片的效价可以由浓度乘以片重来预测。在该APC标准之下，最终保留的药片效价并非符合经典的正态分布，而是带有些截尾特征的分布，这样一来，OC曲线将发生变化，将不能按照经典的ASTM方法来得到OC曲线。作者通过计算机模拟的方式得到了APC的OC曲线与经典OC曲线的比较，并断定APC基于模型地控制方式可以有更强的质量保证。

来自Eli Lilly的Wade介绍了公司CM和CMPV的进展，预计2017年1季度，Lilly将开展第一个CM工艺的PV。他本人是起草ISPE CMPV讨论文件的负责人之一，草稿将于今年年底面世。Wade提出CMPV将面临一些不同于传统PV的特殊考虑，但整体来看与当前PV指南提出的原则相处融洽。

讨论

新理念、新要求的推行需要业界和监管机构共同经历较长的学习周期。FDA的新PV指南希望业界摆脱“运动式、集中突击、一次性做完了事”的验证做法，在一次大考的基础上加上持续的小测验，并且引入QbD、风险分析、变更评估和统计工艺控制等“先进”理念，按理说是有相当进步的成分，缩短了药业和其它传统制造业的差距。自2011年发布新PV指南至今，一些大型跨国药企近年来已经红火地行动起来，专门建立了十余人的PV统计学团队，支持新PV指南的实施。尽管业内企业实施水平还参差不齐，但整体看来，美国药企和FDA在这一领域已有长足的进步。世界范围来看，FDA的新PV指南仍然比较超前，它比传统的PV有更高的质量保证要求，恐将带来立竿见影的成本。尚且假设它能够换来更高质量的药品、更少的报废的批次和召回、更灵活的监管，长远来看也许是更划算的。但短期而言，成本和可负担性是重大阻力。目前看来，欧盟和日本对新PV指南和质量量度要求都保持较为保守的态度。而对于一些GMP还在初级阶段的国家和地区而言，新PV指南的要求可能不论在成本还是能力上都显得不切实际。各位国内药业的同仁们，你们将如何抉择呢？

参考文献
1. 学术文章：《根据<中国药典>2015版含量均匀度标准制定有统计学保证的取样方案和放行接受标准》
2. 工艺验证相关的统计学课程和培训信息可以参见url

作者：识林-檺
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