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EMA工艺验证指南定稿
出自识林
2016-05-03
4月28日欧洲药品管理局（EMA）关于《生物技术活性成分工艺验证和监管递交所需数据》 定稿指南用于帮助申办人满足生物技术活性成分工艺验证的数据要求。定稿指南将于2016年11月生效，覆盖大量生物活性成分的工艺验证，例如重组蛋白和重组多肽，并可适用于其它生物制品，例如疫苗或血浆衍生产品。
工艺验证
工艺验证在国际协调会议（ICH）Q7 原料药生产质量管理规范中的定义为，“在预定的工艺参数范围内运行的工艺能够有效地、可重复性的生产出符合预定质量标准和质量属性的中间体或原料药的证明文件。”
EMA将工艺验证分解成两个主要部分：工艺表征和工艺核实 。工艺表征进一步分为工艺开发和工艺评价，并涉及申办人确定其原料药制造工艺和评估工艺以确保工艺被充分地设计。工艺核实涉及在制造规模完成的研究以确认制造商所指定的工艺的性能。
EMA指出，“工艺验证不应被视为一次性事件。工艺验证包括将产品和工艺开发相连接的生命周期 方法，商业化制造工艺的验证和在常规商业化生产过程中保持工艺处于受控状态。”
工艺开发和评估
在工艺开发期间，EMA表示申办人应进行研究以了解其制造工艺的设计。然后根据这些工艺，申办人应确定任何需要通过进一步研究评估和核实的关键输入和输出。这也可以通过传统方法完成，依赖工艺研究，通过“强化方法”，即申办人使用风险管理原则和现有的科学知识来选择和表征其制造工艺。
有关生物技术产品工艺开发的更多详细信息，EMA建议申办人参考ICH Q11 《原料药开发和制造（化学实体和生物技术/生物实体）》。
当评估制造工艺时，EMA建议申办人关注在工艺开发期间确定的输入和输出的“潜在关键性”。EMA还表示，申办人可能希望在不那么理想的环境下评估其制造工艺中的某些步骤，以“证明工艺的稳健性和能力，可以交付所期望质量的产品。”
当递交上市许可申请时，在完全商业规模评估制造工艺对申办人来说并不总是可行的。因此，EMA表示，申办人可以依赖“合理的”小规模模型。EMA指出，“在工艺评估中，小规模模型可以在某种程度上评估制造规模可能不可行的输入物料和参数变化。”当使用小规模模型时，EMA表示申办人必须能够证明输入和输出与完全商业制造规模相关。
工艺核实
一旦申办人已经开发并评估了制造工艺，EMA期望申办人通过生产数批原料药核实其工艺在商业规模按预期运转。根据EMA，核实申办人制造工艺所需的批次数量基于以下四个标准：
1. 被验证工艺的复杂性；偏差 和批次失败的频率和原因
此外，如果申办人可以证明来自小规模研究的数据是“所拟定商业规模的适当代表”，那么申办人能够减少工艺核实所需的数据数量。如果申办人使用强化方法进行工艺开发，他们还可能通过使用连续确证工艺验证（continuous process verification）减少所需的批次数量。为实现连续路径，EMA表示“企业应实施相关的广泛的在位、在线或近线控制和监测工艺性能和每批产品质量。”
对于连续确证工艺验证，EMA表示申办人必须权衡：
来自类似产品和/或工艺的之前的开发和制造知识；
从开发研究和商业化制造经验累积获得的工艺理解程度；
产品和/或制造工艺的复杂性；
工艺自动化和分析技术的使用水平
例外
当工艺验证可能需要不同的方法时，指南还做出详细举例。例如，EMA指出，在“特殊情况”例如紧急医疗需求下，申办人可以依赖同步验证 ，通过证明在工艺评估下完成的研究“是商业工艺和控制策略 的适当代表，将正确地证实工艺按预期运行并且活性成分和中间体符合预先定义的可接收标准。”
此外，EMA指出，对于一些小众产品，可能无法在上市申请中包括完整的验证数据。EMA规定，“在这种情况下，申请人可以选择在监管递交中呈现，将如何管理通过这类核实活动产生的数据，以帮助接受宣称的工艺步骤。这可以以协议的形式，显示工艺知识、控制策略和表征方法将如何被部署以评估整个产品生命周期的产品质量。”
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岗位必读建议 研发（R&D） ：理解原料药开发和生产过程中的关键质量属性（CQAs）及其与药物产品的关系。质量管理（QA） ：掌握文件中提到的质量风险管理（QRM）和控制策略，确保生产过程的合规性。注册（Regulatory Affairs） ：熟悉CTD格式下原料药生产过程开发和相关信息的提交要求。生产（Production） ：了解生产过程描述和过程控制，以及如何在生产过程中应用设计空间。文件适用范围 本文适用于化学药品和生物技术/生物制品的原料药开发与生产。特别针对Common Technical Document (CTD)格式下第3.2.S.2.2 - 3.2.S.2.6节的内容组织。不适用于临床研究阶段的提交内容。发布机构为国际协调会议（ICH），适用于跨国药企和Biotech公司。
文件要点总结 生产过程开发目标 ：确立能够持续生产预期质量的原料药的商业生产过程。原料药与药物产品的质量关联 ：原料药的预期质量应通过其在药物产品中的使用以及对其物理、化学、生物和微生物特性的理解来确定。生产过程历史与变更管理 ：描述原料药生产过程的显著变化，并评估这些变化对原料药质量的潜在影响。控制策略 ：基于当前产品和过程理解，确保过程性能和产品质量的计划控制集合。设计空间 ：已证明能提供质量保证的输入变量和过程参数的多维组合和交互作用。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
适用岗位必读建议：
QA（质量保证部门）：应全面理解并执行GMP原则，确保所有相关活动符合规定要求。 生产部门：必须遵循文件中关于生产操作、设备维护和清洁、校准以及计算机化系统的规定。 研发部门：在API的初期研发阶段，应考虑GMP原则以确保产品质量。 临床部门：在临床试验阶段使用API时，应遵守特定的GMP实践，确保临床试验材料的质量。 文件适用范围：
文件要点总结：
质量管理体系 ：强调所有参与制造的人员应负责质量，建立并实施有效的质量管理体系。人员 ：确保足够的合格人员参与API的制造，并进行定期培训。建筑与设施 ：建筑设计应便于清洁、维护，并最小化污染风险。生产设备 ：设备的设计、建造和维护应确保不影响API的质量，并定期校准。文件和记录 ：所有相关文档应按照书面程序准备、审核、批准和分发，确保记录的完整性和可追溯性。材料管理 ：建立材料接收、鉴定、隔离、存储、取样、测试和批准或拒绝的书面程序。生产和过程控制 ：监控生产步骤的进展并控制过程变异性，确保API的一致性。验证 ：包括验证政策、文件、资格认证、过程验证方法和周期性审查已验证系统的程序。变更控制 ：建立正式的变更控制系统，评估可能影响中间体或API生产和控制的所有变更。投诉和召回 ：记录并调查所有质量相关的投诉，并制定召回程序。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
