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PD-1 PD-L1临床试验格局分析
出自识林
2023-11-10
自 2014 年帕博利珠单抗（pembrolizumab） 用于黑色素瘤的治疗以来，PD-1 和 PD-L1 抑制剂（简称为 PDx）已经彻底改变了癌症治疗，随着获批的 PDx 药物数量的增加和适应症 范围的扩展，这一领域取得了显著进展。然而尽管如此，仍有部分患者对这种治疗无应答或者产生了耐药性 。癌症研究所（The Cancer Research Institute，CRI）于2023 年 11 月 1 日发布的一篇综述，名为“PD-1/PD-L1 clinical trials adapt to a growing landscape of patients resistant to PDx”提供了关于 PDx 试验领域的概述，并首次探讨了排除/纳入 PDx 耐药患者的格局和新兴趋势。
PDx 试验达到转折点
根据 CRI 的全球免疫肿瘤学（immuno-oncology，IO）临床试验数据库，目前有 6,758 项试验正在评估一种或多种 PDx。根据它们在 ClinicalTrials.gov 上的状态分析，有 3,919 项试验目前正在进行中（图片 1）。
PDx 试验数量在 2015 年至 2017 年之间迅速增长，并一直保持增长态势直至2021年（图片2）。
然而，值得注意的是，2022年首次出现了PDx试验数量同比下降的情况（2022年为1,011项，而2021年为1,049项，下降了3.6%），且除了IV期试验外，各个研究阶段的 PDx 试验数量均有所下降（图片 3）。
这一试验数量下降主要集中在一些适应症中，如呼吸系统和胸部癌症（下降了 16.6%）、头颈癌（下降了 37.4%），皮肤癌（下降了 22.8%），而在其他适应症 中，如消化道肿瘤和乳腺癌中则继续增长（分别增长了11.8%和16.3%）（图片 4）。
双特异性抗体崭露头角
尽管单克隆抗体 仍然是 PDx 中最常见的，但在过去几年中，其他方式也已进入了该领域，包括双特异性抗体 、小分子药物、甚至编码 PDx 的溶瘤病毒。根据分析，在 2022 年开始的临床试验中，单抗仍占据了近 93% 的份额。然而，在“计划”中的试验中，双特异性抗体的占比要大得多，显示趋势在发生新的变化（图片 5）。
此外，在使用双特异性抗体 的研究中，CTLA4 是 PD-1/PD-L1 所有试验中的最常见的共同靶点，而其他共同靶点如 LAG3 和 TGFβ 在已撤回或终止的试验中占比较大，而在正在进行中或计划中的试验中较少（图片 6）。
多联合策略不断增长
自 2020 年以来，多联合策略（包括一种 PDx 和至少两种其他疗法的策略）一直呈上升趋势，占 2022 年试验的 31%；而 PDx 联合靶向疗法（TT）次之，占 23.8%，比之 2021 年有下降（3.2%）；和其他 IO 疗法联合，占 21.6%，也略有下降（1.4%）；而与化疗或放疗的二联疗法在 2022 年大幅下降（分别下降了 19.2% 和 38.2%），以及 PDx 单药疗法也仅占新试验的6.6%（图片 7）。
在不同适应症 中，多联合疗法在胃肠道癌研究中的使用频率较高；而呼吸系统肿瘤中仍然较常使用 PDx + 化疗的二联疗法；在针对混合实体瘤的试验中，显示 PDx + IO 的联合使用占比较高，但是这种联用在消化道和乳腺恶性肿瘤中较少见（图片 8）。
进一步分析与 PDx + IO /TT 药物联用，发现在靶向药物中，小分子抑制剂是最常见的，其次是单克隆抗体和抗体偶联药物 （ADC）。值得注意的是，相较于 2021 年，ADC 在 2022 年的使用量增加了一倍以上。
PDx 耐药患者增多
根据分析结果，自 2018 年以来，允许既往接受过 PDx 治疗的患者入组的试验数量不断增加，占 2022 年所有新 PDx 试验的 28.7%。
此外，与2021年相比，既往未接受过 PDx 治疗的试验数量已从 6.4% 增加到 2022 年的 8.9%，这表明更多的申办者 将 PDx 疗法纳入更早的治疗阶段，包括一线治疗、辅助治疗和新辅助治疗，而不是在其他治疗失败后的后线治疗（图片 9）。
然而，根据分析发现部分试验的招募标准缺乏详细信息，有 14% 到 17% 的试验未明确提及是否排除或包括既往接受过 PDx 治疗的患者。而在明确是否包括或排除这些患者的试验中，也只有一小部分考虑了根据最新的 Society for Immunotherapy of Cancer（SITC）指南所定义的免疫治疗耐药 类型（原发性或获得性）。
观察不同癌症适应症 发现，I 期和混合实体瘤的试验中最常包括对 PDx 耐药患者。在纳入 PDx 耐药患者的试验中，PDx 与 IO 的联合疗法试验占比更高（39.4%），而在未纳入这些患者的试验中，PDx 单药治疗和与化疗/放疗联用治疗的占比更高。
无论是包括还是排除 PDx 耐药患者的试验中，VEGFR，CTLA4 和 RTK 都是最常见的靶点。与探索 PDx 耐药的试验相比， IO 蛋白如 IL-15、IL-2、41BB 和OX40 在这一组试验中更常被靶向，而且具有更多多样的靶点（图片 9）。
结论和未来方向
PDx 仍然是癌症免疫疗法的基石。然而，原发性和获得性 PDx 耐药的发生正在推动更复杂的联合治疗策略开发，以及对不同免疫细胞中的新 IO 靶点的探索。
分析结果表明，2022 年首次出现了 PDx 在 I 至 III 期新试验中数量减少的趋势。这种趋势在一些癌症中存在，而在其他一些中不存在，这突显了基于肿瘤类型的临床策略的多样性。尽管 PDx 单抗仍在该领域占主导地位，但 PDx 双特异性抗体 正在崭露头角，多种药物联合治疗正在稳步取代与化疗或放疗的双重联合治疗策略。
对这一领域的持续监测，以及申办者 对入组标准的透明报告，对于理解这一领域的变化及其对患者、学术界和产业界利益相关者的影响至关重要。
作者：识林-海桐
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