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WHO的GMP验证指南及附件全面修订
出自识林
2016-07-18
目前WHO生效的《GMP:验证指南》是2006年的技术报告系列937 （Technical Report Series, TRS）附录4。TRS 937附录4（Annex 4）包括13个章节和7个附件（Appendix）。附件分别是：
- 附件1：采暖通风与空气调节系统的验证
- 附件2：药用水系统的验证
- 附件3：清洁验证
- 附件4：分析方法验证
- 附件5：计算机化系统验证
- 附件6：系统和设备的确认
- 附件7：非无菌工艺验证
其中，附件7最先修订，经过征求意见之后，在第49次药品质量标准专家会被采纳，收录在2015年的
TRS 992的附录3，名称为：《药品质量管理规范指南：附件7非无菌工艺验证》。
验证指南的正文和附件都正在进行修订。2016年5月、6月，WHO网站发布了5篇验证指南相关的征求意见稿，原文地址为
url
QAS/16.666是新的验证指南正文，背景信息部分说明了附件的修订计划；列表说明如下：
| 现行版本名称
| 下一版本中英文名称
| 征求意见稿编号
| 发布时间
| 征求意见截止时间
| PDF
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| TRS 937附录4正文
| 验证指南
Guidelines on validation
| QAS/16.666
| 2016年5月
| 2016年7月12日
| [pdf] 
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| 附件1
| 将会被《HVAC系统的GMP指南》取代；
will be replaced by cross-reference to WHO Guidelines on GMP for HVAC systems
| QAS/15.639/Rev.1
Supplementary Guideline on GMPs for Heating, Ventilation and Air-Conditioning Systems for non-sterile Dosage Forms
| 2016年5月
| 2016年7月12日
| [pdf]
|
| 附件2
| 将会被《制药用水指南》取代；
will be replaced by cross-reference to WHO Guidelines on water for pharmaceutical use
（TRS 970，2012，Annex 2）
| N/A
| N/A
| N/A
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| 附件3
| 一致同意保留
| N/A
| N/A
| N/A
|
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| 附件4
| 分析方法验证
Guidelines on validation - Appendix 4: Analytical method validation
| QAS/16.671
| 2016年6月
| 2016年7月30日
| [pdf]
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| 附件5
| 计算机化系统验证
Guidelines on validation - appendix 5: validation of computerized systems
| QAS/16.667
| 2016年5月
| 2016年7月12日
| [pdf]
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| 附件6
| 系统、设施和设备的确认
Guidelines on validation - appendix 6: validation on qualification of systems, utilities and equipment
| QAS/16.673
| 2016年6月
| 2016年8月15日
| [pdf]
|
上述5篇征求意见稿将在10月份的第51次WHO专家委员会上讨论。
欧洲合规协会（European Compliance Academy，ECA）网站
url上有多篇资讯分别点评了QAS/15.639/Rev.1、QAS/16.666、QAS/16.673；资讯如下：
- WHO公布HVAC系统的修订稿指南（WHO issues revised Guideline on HVAC Systems，2016年5月25日）
- WHO 公布E级和F级洁净区定义（WHO defines Requirements on Zones E and F，2016年6月8日）
- WHO公布确认指南征求意见稿（WHO publishes Qualification Guideline for Comment，2016年7月13日）
- WHO公布工艺验证总括指南征求意见稿（WHO publishes Draft of an Umbrella Guideline on Process Validation，2016年7月6日）
整理：识林-榕
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【文件概要】
该文件为世界卫生组织（WHO）发布的《制药用水良好生产规范》（GMP）技术报告系列（TRS 970）附件2，旨在为制药用水的生产、储存和分配系统提供全面指导。文件涵盖水质标准（包括饮用水、纯化水、高纯水和注射用水）、系统设计原则、设备选型、材料兼容性、微生物控制策略、系统验证（DQ/IQ/OQ/PQ三阶段）和持续监测要求。重点强调通过合理设计、定期消毒和循环流动防止微生物滋生，规定不锈钢（至少316L级）和卫生级塑料为接触材料，要求表面粗糙度≤0.8μm。对于注射用水，明确蒸馏为最终纯化步骤的强制要求，并规定热原控制标准。文件还涉及系统变更管理、年度审查和检查要点，整合了多国药典要求，适用于原料药和制剂生产中的制药用水系统。 【适用范围】
本文适用于化学药、生物制品和原料药生产中使用制药用水的全球制药企业（包括跨国药企、Biotech、CRO/CDMO），涵盖WHO成员国。主要针对纯化水、高纯水和注射用水系统，不涉及患者给药用水或药房临时配制用水。 【影响评估】
本文对制药企业水质管理系统提出更高合规要求，需升级现有水系统设计或改造以满足卫生级材料、在线监测和验证标准。可能增加设备采购（如双级RO+超滤）、验证成本和日常监测频率，但可降低微生物污染风险。企业需评估多国药典差异，采用最严格标准以符合全球市场要求。 【实施建议】
必读岗位： - QA：主导水系统验证（三阶段PQ）、变更控制和年度审查，制定监测警戒限/行动限。
- 工程/设备：按卫生标准设计系统，确保材料兼容性（316L不锈钢），实施热交换器双板设计。
- 生产：执行日常采样、消毒程序（>70℃热水或臭氧），避免死水区。
- QC：加强微生物/内毒素检测，建立趋势分析机制。
- 注册：比对目标市场药典差异（如EP对注射用水蒸馏工艺的要求）。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 适用岗位： - QA（质量保证）：负责确保GMP合规性，监控生产过程。
- 生产：执行生产过程，确保符合验证要求。
- 研发：参与产品和工艺开发，为过程设计提供输入。
- 注册：了解注册要求，确保验证过程符合监管标准。
工作建议： - QA：定期审查和更新GMP文件，确保所有生产过程符合WHO指南。
- 生产：在生产过程中实施PAT，确保过程受控。
- 研发：在产品开发阶段考虑QRM和QbD原则，为过程设计提供科学依据。
- 注册：在注册文件中包含验证数据，证明生产过程的一致性和可控性。
适用范围：
本文适用于非无菌成品药物剂型的生产过程验证，包括化学药和生物制品的APIs，由世界卫生组织（WHO）发布，适用于Biotech、大型药企、跨国药企及CRO和CDMO等企业类别。 文件要点： - 生命周期方法：强调了基于风险和生命周期的过程验证方法，要求对产品和工艺开发有深入理解。
- 过程分析技术（PAT）：推荐使用PAT来确保生产过程中的过程受控。
- 关键过程参数（CPP）和关键质量属性（CQA）：识别并监控这些参数以确保产品质量。
- 变更管理：要求制造商遵循变更控制程序，确保变更后的过程仍能生产出符合质量要求的产品。
- 持续过程验证：在商业生产后继续监控产品质量，以证明整个过程生命周期内保持受控状态。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 |
