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出自识林

2022-07-10

在美国上市药品的第三方质量筛查和检测的新动向

6月3日，美国《药物创新杂志》（Journal of Pharmaceutical Innovation）,刊登了来自美国肯塔基大学和佛吉尼亚大学学者们联合发表的长篇综述文章，题为“FDA监测药品质量的做法、影响药品质量的动因、以及评估美国药品质量的最新替代策略”，并刊登了题为“真相就在药架上”（The Truth is on the Shelves）的社论性简报。文章相当客气地指出新形势下FDA药品质量监管的不足，并提出解救方案。

FDA要法有法、要人有人、要钱有钱，更有誉满全球的声望，就像Bob Dylan的歌词中所说“Has God on its side”（有上帝撑腰）。几个学者们的噪声，何足为道？也许是。但有些时候，谨慎也有谨慎的好处，尤其是对那些出口欧美有战略意义的我国药企。综述长文内容较多，今天先宏观地讨论一下。

作者们提出的解救方案，简要地说，就是第三方检测，以及用数据说话。特色是，数据的来源和检测结果的发布，不仅独立于药企，也独立于FDA，直接面向社会。社论简报还引用美国已故质量大师戴明（Deming）的名言：“In God we trust; all others bring data”（上帝我们信了，其他人拿数据来）。

FDA的药品监管框架就是1962年修订的美国药品法。基于过程的药品质量监管，也就是GMP，源于此。那时美国市场上的原料药和成药，主要是在美国生产的。GMP检查都是不事先通知的，而且想在药厂查多久，就查多久，需要多少人去查，就派多少人去查。在这个前提下，GMP检查是可以观察到药品生产的真实过程的。也就是说，过程监管是有意义的。

在全球化的今天，美国市场上的很多药品，尤其是原料药，都是在印度和中国生产的。但对这些国家的药厂的现场检查，上述FDA的做法难以实现，所以过程监管的意义，就打了折扣。也就是说，FDA认可的GMP合规的可信度不如从前了。既然过程监管不可靠了，那就只能在终产品检验上下功夫了。也就是要检测市场上（药架上）的药品质量。这就是文章作者们的核心观点。

在美国市场上抽检产品的第三方，主要有两家。一家是成立于2015年的、风险投资支持的Valisure公司，另一家是创立于2019年的、肯塔基大学药品质量研究计划（UK DQS）。其实，后者只是一个研究计划，还谈不上机构。

Valisure在检测雷尼替丁和二甲双胍中基因毒性杂质方面的工作，导致了大面积的药品召回，“识林”曾有跟踪报道。

与Valisure的传统理化检测方式不同，UK DQS采用的是非损坏性的监测方法，包括：傅里叶变换-近红外和拉曼光谱等过程分析技术（PAT），而且目前只针对注射剂。这样做的好处是成本低（不损坏药品）及速度快，缺点是非确认性检测、只是提供有潜在质量问题的线索。当然，随着数据的积累和经验的丰富，PAT技术的确认性只会有增无减。

无论是Valisure还是UK DQS，一旦检测发现有质量问题或可能有质量问题，就可用公民请愿的方式报给FDA。公民请愿（citizen petition）是企业、机构或个人向FDA反映药品疗效、安全性、质量及合规等问题的一种受法律保护的方式，作用是引起FDA注意、促使FDA改变政策。公民请愿以及FDA对此的处理，对社会都是公开透明的。虽然法律规定FDA必须处理公民请愿，但是否接受请愿的建议，是FDA自己的决定。虽说如此，毕竟公民请愿书是公布于众的，媒体可以报道，甚至炒作，从而给药企甚至FDA施压。出于种种原因，印度和中国产的药品在美国名声欠佳，涉及质量问题的公民请愿是可以产生相当压力的。

UK DQS号召在全国范围内，成立“哨兵筛查网”（Sentinel Screening Network, SSN），用快速、低成本的PAT技术，大范围地筛查市场上的药品质量，建立大数据库，将可疑的药品质量问题，及时报给FDA并公布于众。对FDA来说，这既是帮忙，也是施压。这种做法的科学性和合法性都有待商榷，但其确有一定的社会共治的成分，容易引起共鸣。其发展，也许值得关注。

作者：榆木疙瘩

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