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出自识林

2021-10-10

如何从质量管理体系的日常运行指标来预测其性能指标

9月13日，美国的“药物创新杂志”发表了北京大学王国旭等人的一篇题为“Quantitative Analysis of the QMS for Pharmaceutical Manufacturing（药品生产质量管理体系的定量分析）”的文章，通篇未提“监管科学”这个词，但无论是研究的问题、方法、结论还是意义，都与“监管科学”相关。由于文章长、方法新、数据和结果多，为便于了解，现将其主要内容小结和评论如下。文章的出处，请见本文末。

基本科学问题 如何从质量管理体系的日常运行指标来预测其性能指标？

监管科学问题 如何实现对质量管理体系的监管前置，即在质量问题发生之前得到某种程度上的预警？

监管实际问题 如何依靠数据和统计算学法，聚焦有限的监管资源到质量风险高的企业？

研究的难点 美国FDA提倡量化质量管理体系已近20年了。虽然FDA自己、国际药物工程协会（ISPE）、麦肯锡咨询公司、瑞士St. Gallen大学和北京大学都做了努力，但进展一直不理想，导致FDA的质量量度计划欲进无路，监管前置的愿望难以实现。主要原因是数据不清、算法不灵、结果不明。

难点的突破 提出比文献中普遍采用的统计相关性算法在本质上更为先进的统计学算法，从而得以量化相关性，推断因果性，并实现可预测性。

数据的来源和质量 数据来自我国两家有代表性的、大型出口原料药生产企业2010-2019年间所有的原料药产品（总共116个）。其中一家是原始的生产、质量、审计和监管检查数据。另一家是根据前一家的经验而获得的报表数据。数据的定义、讨论和核实都历经了多次的往返和迭代过程，包括现场和远程的，以确保数据的代表性、准确性和真实性。数据质量的进一步核实，是通过基于数据而得出的统计分析结果间的自洽性，及统计结果与实际经验间的吻合性而保证的。

研究方法

（1）质量管理体系模型 将文献中常见的和作者们添加的描述质量管理体系的41个指标分为25个运行指标和16个性能指标。这样分的假设是运行指标影响性能指标。目的是希望通过改进质量体系的运行来提高其性能。在去除不满足正态分布的数据和相关指标后（请注意，这种数据去除是为了统计算法的便捷，不涉及“数据可靠性”，即data integrity），剩下22个指标，包括17个运行指标和5个性能指标，并以此构建质量管理体系模型（请见下图）。

（2）相关性 用“Pearson相关系数”的统计学方法，找出质量管理体系17个运行指标与5个性能指标间的所有两两相关性。

（3）因果性 在（2）的基础上，用“逐步多元线性回归”的统计学方法，对每个性能指标，找出对其影响最大的、独立运行指标，并量化该影响。

（4）可预测性 用“赤池信息准则（AIC, Akaike Information Criterion）”统计学方法，基于运行指标来预测每个性能指标。

研究结果

• 相关性：一次合格率与各类变更和偏差强相关；客户投诉与变更、偏差和 CAPA 相关；国外检查缺陷率与偏差和CAPA相关；CAPA 按时完成率与变更、偏差和质量人员比例相关。

• 因果性：一次合格率和客户投诉主要受偏差总数的影响；国外检查缺陷率主要受设备仪器偏差和人为错误偏差的影响；CAPA 按时完成率主要受设施和公用系统偏差的影响。

• 可预测性：一次合格率、客户投诉、国外检查缺陷率、CAPA按时完成率均可预测，且具有统计显著性。例如，左下图显示的是模型的自洽性，右下图是预测性，实线代表实际值，虚线代表预测值。

研究的结论

• 减少偏差是提高一次合规率和CAPA按时完成率、及减少投诉和国外检查缺陷数的最直接办法。
• 变更对一次合规率、CAPA按时完成率、投诉和国外检查缺陷数的影响，可间接地通过偏差来体现。
• 参与研究的两家企业的质量管理体系整体上运行良好。
• 质量管理体系的性能具有可预测性，数据积累年份越长，可预测性越高。

研究的意义

• 通过量化质量管理体系，可以提高其透明度和可预测性，有助于企业提高质量管理能力，有助于政府提高质量监管能力、实现监管前置，为发展基于数据的智慧监管提供了一套较为严谨的、具有一定可操作性的方法论。
• 为开展GMP领域的监管科学研究，提供了一个基于实证数据的实际案例。
• 所用的统计学方法不限于原料药，也适用于制剂。

文章的出处

原文题目是“Quantitative Analysis of the QMS for Pharmaceutical Manufacturing”（药品生产质量管理体系的定量分析）于2021年9月13日在Journal of Pharmaceutical Innovation发表。免费pdf下载网址：https://link.springer.com/article/10.1007/s12247-021-09579-w 。可点击阅览中文翻译和原文。

作者：榆木疙瘩
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