【快讯】辉瑞新冠疫苗专家会意见，17-4 赞成紧急使用授权
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【快讯】辉瑞新冠疫苗专家会意见，17-4 赞成紧急使用授权
笔记 2020-12-11 截至发稿前 20 分钟（北京时间 12 月 11 日早上 6：40），美国 FDA 关于辉瑞-BioNTech 的新冠（COVID-19）mRNA 疫苗 BNT162b2 召开的专家会刚刚结束。 经过 8 个多小时的数据演示、问答、讨论和辩论，外部专家们就“基于现有的全部科学证据，辉瑞-BioNTech COVID-19 疫苗在 16 岁及以上个人中使用的获益是否超过其风险”进行了投票，17 票赞成，4 票反对，1 票弃权。FDA 极有可能在几天之对辉瑞-BioNTech 的新冠疫苗颁发紧急使用授权（EUA）。 在投票前，专家组成员之间对于数据是否应将支持 16-17 岁年龄段的人群纳入 EUA 方面存在分歧，专家的主要论点是这个年龄段的人群感染后发生重症 COVID-19 的风险很低。FDA 的代表虽然在会议投票阶段坚持将这个年龄段囊括进来，但不知在发布 EUA 时是否会考虑相关意见做出调整。 辉瑞和 BioNTech 于会议当天早上在《新英格兰医学杂志》（NEJM）上发表了疫苗的 3 期试验结果：“Safety and Efficacy of the BNT162b2 mRNA Covid-19 Vaccine”[1]。同时发表的还有一篇哈佛大学陈曾熙公共卫生学院免疫学家 Eric Rubin 参与撰写的社评[2]，他在评论中给予了极高赞誉，他表示，在强调临床试验设计的次要问题的同时，疫苗的结果“令人印象深刻，足以承受得起任何可能的分析审查。”Rubin 也是此次专家会的投票成员之一。 严重过敏人群的接种问题 由于昨日英国 MHRA 警告指出有严重过敏史的人不要接种辉瑞-BioNTech 的疫苗，此前，疫苗在英国开始接种的第一天有两人报告出现与接种疫苗有关的过敏反应，这一话题成为今天专家会下午讨论的主要议题之一。FDA 在其演讲中指出，FDA 要求辉瑞公司在药物警戒计划中将过敏反应作为“一个重要的潜在风险”。 专家组成员之一、费城儿童医院著名疫苗学家 Paul Offit 表示，这是一个潜在的大问题，这意味着按照他的计算，数千万美国人可能会害怕接种疫苗，因为他们有者严重的过敏史。Offit 表示，他认为这不会妨碍疫苗的 EUA，但他表示，辉瑞和 BioNTech 需要对有常见过敏史的人进行研究，并询问 FDA 计划做什么。 FDA 疫苗研究与审评办公室主任 Marion Gruber 表示，即使在英国出现两例过敏病例的两周之前，FDA 已经包括了与过敏反应有关的警告信息。她指出在 EUA 的警示中会有相关语言，对疫苗的任何成分过敏的患者不应接种该疫苗，并且无论在何处接种疫苗，都应有应对严重过敏反应的器械。Gruber 还表示，FDA 的一项独立分析发现，试验中某些患者可能会出现研究人员未发现的过敏反应，尽管按照定义，所有这些反应都是微小反应。 但 Offit 指出，该疫苗是他见过的拥有最长化学成分的疫苗之一，患者将难以从成分清单中识别出潜在过敏原。他还解释指出，他的主要担心可能是由于与对疫苗有犹豫的人们多年的接触和讨论所引起的，这种担忧与人们对于疫苗性质的恐惧一样。他表示，“我在谈论感知而不是现实。事实可能很重要，但是感知驱动了很多决定。相较于严重过敏的人不应接种疫苗这样的陈述，我们需要为人们提供真正的慰藉。”他表示，应该开展一项研究，仔细审查疫苗对严重过敏人群的影响。 疫苗获得 EUA 后是否应向疫苗试验的安慰剂组参与者提供疫苗？ 这一问题是整个上午的会议中与会者最为关注的也是讨论时间最长的问题。并且对于所有疫苗研究者而言，这都是一个大问题。一些制造商（尤其是辉瑞公司）希望给其安慰剂接受者注射疫苗。FDA 则希望试验能够在尽可能长的时间产生尽可能多的安慰剂对照数据，因为一旦安慰剂组揭盲并进行疫苗接种，就将永远失去重要的收集数据的机会。 斯坦福大学医学院临床与转化研究副系主任 Steven Goodman 提出了一项折衷建议。他表示，从伦理上讲，尽管从实际角度来看，两家公司都没有必要给安慰剂组中的参与者接种疫苗，但无论如何，只要试验中的人有资格接种疫苗，他们就有可能失去参与者。而如果在 EUA 发布后，为所有安慰剂接受者接种疫苗将使试验志愿者能够“插队”（在其年龄或风险组的其他人接种疫苗之前获得接种），“参加试验不应该被认为是插队的原因。” 拟议的折衷办法是将试验转变为交叉设计，给安慰剂接种者接种疫苗，但要保持遮盲。也就是说，当试验中的人在其居住的地方有资格获得疫苗时，他们将会获得疫苗接种。如果某人最初曾注射安慰剂，那么则应给他们接种疫苗。如果某人最初接种了疫苗，那么则应给他们注射安慰剂。这一方法不会告诉他们到底是处于试验组还是安慰剂组，但是所有人都会确信他们已经接种了疫苗。Goodman 表示，“只要他们能够在试验之外获得疫苗，他们就应该在试验中获得疫苗。我认为我们没有特殊义务让他们尽早接种疫苗。” 他说，这种方法将消除正在接受试验的人随着疫苗开始在全国范围内推广而退出试验的动机。虽然在给安慰剂组接种疫苗后会导致一些数据丢失（例如，继续长期比较安全性数据的能力），但这将使试验能够继续收集有关疫苗产生的免疫反应持久性等问题的比较性数据。 而在下午的讨论环节，辉瑞公司高级副总裁 William Gruber 拒绝了这个想法，他指出，这可能不切实际。他表示，“必须再让 44,000 名受试者就诊两次。”这意味着他们将需要签署新的同意书，并且如果他们已经由于发现疼痛或发冷而怀疑自己接种了疫苗，他们可能会决定不参加这些额外的就诊。Gruber 曾说过，他担心如果不给试验志愿者提供疫苗，他们将会退出研究，而公司将不会从这些志愿者那里获得数据。 辉瑞公司发言人在今天早些时候的一封电邮中确认，公司目前不打算使用交叉设计。辉瑞在一份声明中表示，“我们的 COVID-19 疫苗临床试验参与者是勇敢的志愿者，他们做出了重要的个人选择，以帮助在大流行中有所作为。我们还相信，我们有道德责任在研究中为安慰剂组中有兴趣的符合条件的参与者创建一条途径，以便在监管机构做出有关授权或批准候选疫苗决定时，让他们能够用上疫苗。” 辉瑞补充指出，“我们已经制定了一项方案修订，该修订需要征得监管机构的意见并与之配合，修订的目的是使所有感兴趣的安慰剂组中 16 岁及以上参与者可以在研究中选择按计划的时间点接种疫苗。” 如果 FDA 批准了一款 COVID-19 疫苗，是否就不可能再对以后的疫苗授予 EUA？ FDA 疫苗部门副主任 Doran Fink 表示，不是这样的。如果仅以有限的供应量提供已获批准的产品（首批获得批准的 COVID-19 疫苗肯定属于这种情况），则 FDA 仍可以向研究性产品授予 EUA。这意味着在接下来的几个月中，FDA 可能会定期召开今天这样的会议。但如果美国实现了在明年夏季之前获得数亿剂疫苗的目标，那么这也意味着下一代 COVID-19 疫苗在将其产品推向市场之前需要经过标准的生物制品许可申请（BLA）程序，而非 EUA 程序。 公开听证发言显示了公众对疫苗的犹豫 下午的会议最开始为时一个小时的公开听证环节，对疫苗的犹豫和不信任得到充分展现，多名发言者对辉瑞-BioNTech 疫苗的安全性以及基于有限数据授予早期批准的合法性表示担忧。持怀疑态度（有些持危险的阴谋论态度）的评论，凸显了疫苗制造商和公共卫生官员在说服美国人接种 COVID-19 疫苗方面面临的巨大挑战。FDA 希望在审评过程中鼓励透明性，以增强疫苗的信心，但这样做也为反对疫苗的人群提供了发声的可能性。 公共听证中最为值得注意的一个声音是公共公民（Public Citizen）卫生研究团队的创始人兼高级顾问 Sidney Wolf 的证词，他表示支持对辉瑞-BioNTech 疫苗的紧急使用授权。公共公民因反对和毫不留情的批评 FDA 而著名【公益组织要求调查 FDA 阿尔茨海默药审评程序，暂停相关人员工作】，因此，Wolfe 的支持表明，即使是永久的怀疑主义者也可以被说服。 关于孕期和哺乳期女性的 COVID-19 疫苗接种问题 目前还没有任何数据可以作为依据。FDA 要求疫苗制造商必须进行DART研究（发育和生殖毒性研究），然后才能进行临床试验，以测试这些疫苗在怀孕和哺乳期间是否可以安全使用。DART研究是在动物身上进行的，目的是查看是否有任何迹象表明疫苗可能会伤害正在发育的胎儿或对怀孕造成威胁。目前在疫苗研究前线的所有疫苗生产商都没有完成DART研究。但辉瑞在专家会上表示，预计 12 月中旬（也就是几天之内）之前在Wistar大鼠中进行DART研究可以出初步结果。 在 FDA 同意为这些人群专门授权疫苗之前，公司仍必须对怀孕和哺乳期的人进行试验。美国的疫苗接种可能会在几天之内开始，医护人员将排在第一位。大约 75％ 的医务工作者是女性，其中很大一部分是育龄女性。美国疾病预防控制中心（CDC）估计，在任何给定时间，约有 33 万医护人员正在怀孕或哺乳。 另外，辉瑞在其演讲期间透露，预计有关疫苗如何预防无症状感染的数据将于明年初发布。另外关于对于是否需要第二剂接种的问题，辉瑞的回答主要内容是，没有足够的证据可以判定一剂疫苗可以提供与两剂疫苗一样的长期保护作用。 [1] Polack FP, Thomas SJ, Kitchin N, et al. Safety and efficacy of the BNT162b2 Covid-19 vaccine. N Engl J Med. DOI: 10.1056/NEJMoa2034577. 作者：识林-Aspen |
