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【线上讲座问答集锦】《中药材生产质量管理规范》实施交流会
出自识林
【线上讲座问答集锦】《中药材生产质量管理规范》实施交流会
2022-06-08
5月17日，识林特邀请原国家药监局药品GMP/中药GAP组长级资深检查员操复川先生、前江西省中医药研究院中药所任业务所长熊学敏先生、北京同仁堂制药有限公司原副总经理张秋英女士、天衡医疗集团仿野生中医药负责人张宇明女士，就今年3月17日由国家药监局、农业农村部、国家林草局、国家中医药局联合发布《中药材生产质量管理规范》（2022年第22号公告）的实践策略进行线上交流。
相关资讯可见【《中药材生产质量管理规范》花脸稿对比】 ，识林用户可登录观看交流会回放，以及相关法规和主题词。
《中药材生产质量管理规范》实施交流会
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交流会在张宇明老师对《规范》更新的内容做介绍之后，由张老师就GAP具体实施的问题，主持交流会，现将交流过程的摘录部分，与大家分享。
Q：新版GAP应用延伸检查的形式，是否有提及具体的监管方式呢？企业应该以哪一方为主体来申报？
A：自2002年6月1日实施《中药材生产质量管理规范》以来，至今20余年，历经数次修订。规范内容逐步丰富，监管要求逐渐完善，监管形式也发生了较多改变。自2016年2月3日，国务院决定取消中药材生产质量管理规范（GAP）认证后，历次的GAP征求意见稿提到采用备案制以来，监管形式修订为备案制，到本次正式稿文件发布，确定为延伸检查制。
新版GAP实施的主体包括两方面：一是农业生产，主要指中药材种养殖生产环节，例如中药材农户、专业合作社、企业等，应全面落实条款要求；二是使用环节，即中药饮片企业等，在开展供应商管理、中药材订购等相关工作时，应参照指南执行相关审计和确认。延伸检查不仅仅是指监管机构对企业的延伸检查，还报告实施主体及相关方的日常运营检查方面的工作，也应该参照本指南执行。
Q：新版GAP中多次使用了“鼓励”的表述，在实际工作中如何操作、落地呢？
A：该版本GAP中共计13处使用了“鼓励”的表述，如：鼓励企业运用现代信息技术建设追溯体系、鼓励企业开展中药材优良品种选育等。这充分展示了本规范在技术发展上的观点。
该表述方式相较于上一版本GAP更多硬性规定的内容而言，更具灵活性，使企业可结合实际情况以风险管理为前提，综合确定实施策略，并非必须按照条款要求全面执行，以避免出现为了合规而合规的造假现象。
Q：“六统一”是新版GAP的亮点，如何理解其要点？在实施上有何策略？
A：“六统一”是指：统一规划生产基地，统一种质、种苗或者其繁衍材料，统一供应化肥、农药或饲料，统一种植或者养殖技术规程，统一采收与产地初加工的技术规程，统一包装与储存。
“六统一”虽然看似要求偏高，但国家修订时的考虑是分层次的。针对统一供应“种子种苗或其他繁殖材料”和“化肥、农药或者饲料、兽药”的要求是较之前更为严格，而另外四个“统一”则相对宽松，也更符合生产实际。
关于种质的规定比较严格，因为种质是中药材品质安全、有效和质量可控的物质基础，国家为了保证中药材种质的纯正性，降低不确定种质带来的风险，同时兼顾生产实际，最终分层次明确要求。
关于农药的规定也较试行版更为严格，但考虑了实际中按规定可能无药可用与实际需求的困难，国家将修订版中需要按照《农药管理条例》规定使用改成了提出“农药使用应符合有关规定”的原则性要求，同时提出“优先选用高效、低毒生物农药；应尽量避免使用除草剂、杀虫剂和杀菌剂等化学农药”。
关于硫熏问题，据生产反馈若采用硫磺熏蒸，一般均会超过150 mg/kg的限量标准，因此绝大部分部分中药材生产上已无法采用硫熏。中药材GAP是中药材规范化生产的标杆，故在《规范》中对产地初加工环节和仓储环节，均禁用硫磺熏蒸。而对于磷化铝等熏蒸剂，考虑到现在还处于减少磷化铝熏蒸的过渡期，故国家将“禁用磷化铝等高毒性熏蒸剂”规定调整为“不得使用国家禁用的高毒性熏蒸剂”。
关于中药材指纹或特征图谱问题，有意见认为要求偏高，但指纹或者特征图谱是控制中药材质量的属性较强的方法，已有多年的实践和很好的技术积累，国家药典委员会也发布了相应技术指南，而且中药材GAP是对中药材生产提出的较高要求，所以修订版《规范》强调实现从“无”到“有”，没有强制性细化指标要求，同时加上了“原则上”，因此国家层面认为企业具备可实施性。
从种植养殖技术的流程规范出发，既有利于推进中药材生产的规范化，又适应当前的生产实际水平，充分体现了国家对这产业结构“张弛有度”的科学管控思路，通过统一标准，但保留适当的缓冲或适应过渡，使所有的标准能够落地，使各个企业各个环节能够逐步全面实施规范要求。如：对于统一生产基地的规定，种植地块应当能满足药用植物对气候、土壤、光照、水分、前茬作物、轮作等要求；养殖场所应当能满足药用动物对环境条件的各项要求；统一供应种子种苗或其它繁殖材料，防止与其它种质混杂；关于统一使用化肥、农药或饲料，优先选用高效、低毒生物农药；尽量减少或避免使用除草剂、杀虫剂和杀菌剂等化学农药。
Q：新版GAP对中药材的质量管理有哪些具体的要求？如何有效开展质量管理工作？
A：新版GAP从风险管控理念出发，要求企业基于中药材的生产特点，明确影响中药材质量的关键环节，开展质量风险评估，制定有效的生产管理与质量控制、预防措施。可参照ICH Q9关于质量风险管理的相关要求，结合中药材生产特点，开展生产质量管理工作：建立质量控制系统，包括相应的组织机构、文件系统以及取样、检验等，确保中药材质量符合要求。制定质量检验规程，对自己繁育并在生产基地使用的种子种苗或其它繁殖材料、生产的中药材实行按批检验。
根据生产实际情况确定质量控制指标，可包括：药材性状、检查项、理化鉴别、浸出物、指纹或者特征图谱、指标或者有效成分的含量；药材农药残留或者兽药残留、重金属及有害元素、真菌毒素等有毒有害物质的控制标准等；对于检验形式可以自行检验，也可以委托第三方或中药材使用单位检验。执行中药材放行制度，对每批药材进行质量评价，审核生产、检验等相关记录；由质量管理负责人签名批准放行，确保每批中药材生产、检验符合标准和技术规程要求；不合格药材应当单独处理，并有记录。
新版GAP还提出：定期组织对本规范实施情况的内审，对影响中药材质量的关键数据定期进行趋势分析。对内审工作应有计划、记录、内审报告以及纠正预防措施。这其实也是基于风险的质量管理内容。
Q：对于公司加农户的中药材企业如何做好风险管理，确保产品质量呢？
A：中药材的生产属于多单元的组织合作模式，独立的中药材种植公司，在人员、技术、日常运营等方面能较好的实现统一管理，对于公司、农户、合作社等形式的生产模式，在管理上存在一定的挑战，因此需要多维度、多角度综合管理，保证种植生产的真实性及规范性。如：
首先从监管层面出发，省级药监部门对标识中药GAP的药企产品可开展专项监督检查，从上市许可持有人以及中药企业、中药饮片生产企业的专项的监督检查，重点关注企业的供应商管理等方面，识别是否存在管理漏洞或不合规的情况，进而针对标识有GAP产品的企业开展必要的延伸检查，这都是可以施行的监管措施。但存在一定的挑战，如：如中药材的种植在A省但中成药的生产企业或者中药饮片的生产企业在B省。那么B省的药监部门A省的种植基地进行监督检查应该如何跨省？从监督管理的角度把监管的数据化的问题怎么有效解决？这是从监管层面需要研究解决的问题。
其次药品上市许可持有人或者药品生产企业，可针对中药材企业开展供应商审计，特别是主要原料供应商进行实地审计，审计以后要出具审计报告，并根据审计报告来确认产地是否合格，供应商的药材是否符合新版GAP的规定条件，所以审计是在管控中的重点。药品生产企业在药品包装标识、说明书标识有GAP，就一定要对药材进行负责，保证你所提供的药材的标识是符合GAP的，如果不符合被药监部门检查后可能有一系列的处罚措施，包括公告、限期责令整改以及通报当地政府等。
第三是药材种植养殖企业进行自我管控。如上一问题的讨论，企业需要建立健全的GAP质量管控体系，与企业人员相适应，场地相适应，文件质量控制体系相适应。如建立种植规则、操作规程、种植生产过程记录等过程要建立完善，质量体系既是供应商审计的重点内容，也是企业自己内控质量的重点。根据企业的情况，对其多单元组成的情况进行有效的管控、内部检查或者质检；另一方面就是要落实独立的质量管理责任制，要有独立的人员有序地开展内控质量审计工作。
Q：关于中药材如何养护的问题，可以使用什么样的熏杀剂，注意事项是什么？
A：中药材生产企业应制定中药材养护管理规程，用于规范中药材养护工作；对于熏杀操作应严格按照中国药典等相关技术要求规定，结合新版GAP相关要求，建立中药材熏杀的相关操作规程及操作记录，规范并记录使用熏杀剂、熏杀剂量的应用、时间的控制、具体操作的细节要求，最后对熏杀的质量要进行综合的评估，包括残留以及残留的限度，这些方面作为中药材养护的企业应该做这些基础工作的，以保证通过养护熏杀有效地确保中药材的质量不受影响。
作者：识林-柴胡
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岗位必读建议： - QA（质量保证）：深入理解质量风险管理原则，确保质量体系的合规性。
- 注册：掌握质量风险管理在药品注册过程中的应用，为注册策略提供支持。
- 研发：在药品开发阶段运用质量风险管理，优化产品设计和工艺。
- 生产：利用质量风险管理工具，提高生产过程的质量和效率。
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文件适用范围：
本文适用于化学药、生物制品及生物技术产品的质量风险管理，包括原料药、创新药、仿制药和生物类似药等。适用于全球范围内的Biotech、大型药企、跨国药企、CRO和CDMO等各类企业，由国际药品监管机构ICH发布。 文件要点总结： - 质量风险管理定义与重要性：强调质量风险管理是评估、控制、沟通和审查药品质量风险的系统过程，对保护患者和提高产品质量至关重要。
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以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 岗位必读建议： - QA（质量保证）：应熟悉本规范中关于中药材生产全过程的质量管理要求，确保企业生产活动符合规范。
- 研发：在中药材的种植、养殖、采收等环节，需遵循本规范，确保研发活动的质量控制。
- 生产：应根据本规范制定具体的生产技术规程，确保生产过程的规范化。
- 市场：了解本规范中关于中药材质量标准的要求，以确保市场推广的产品符合规定。
文件适用范围：
本文适用于中药材生产企业，包括采用种植（含生态种植、野生抚育和仿野生栽培）、养殖方式规范生产中药材的全过程管理。适用于中国地区的中药材生产质量管理。 文件要点总结： - 质量管理体系建设：强调企业应建立完善的质量管理体系，包括关键环节的风险评估和控制措施。
- 生产全过程管理：明确了从基地选址、种子种苗选择、种植养殖、采收加工到包装储运的全过程管理要求。
- 人员与培训：规定了企业负责人和关键岗位人员资质要求，以及人员培训和健康管理制度。
- 环境与设施要求：对生产基地的选址、环境条件、设施设备等提出了具体要求。
- 质量追溯与内审：鼓励建立质量追溯体系，定期进行内审和风险评估，确保持续合规。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 |
