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【线上讲座问答集锦】《药品共线生产质量管理指南（征求意见稿）》交流会
出自识林
【线上讲座问答集锦】《药品共线生产质量管理指南（征求意见稿）》交流会
2022-06-08
5月25日，识林特邀《药品共线生产质量管理指南》起草参与者之一的夏禄华老师，联合行业专家：付秋雁老师、何林旺老师、季铁军老师、赵振坤老师、刘倩老师、赵成刚老师，就《指南（征求意见稿）》进行在线讨论，分享指南的起草背景、愿景，分析行业中存在的问题、解决的思路，为企业在实践工作中提供参考。
相关资讯可见【线上交流会：《药品共线生产质量管理指南（征求意见稿）》交流会】 ，此外WHO也曾发布共线相关指南【WHO 共线生产清洁验证残留限度定稿指南】。识林用户可登录收看交流会视频回放：
《药品共线生产质量管理指南（征求意见稿）》交流会
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还可阅读主题词【共线】，系统性了解共线生产监管法规体系。
交流会由夏禄华老师主持，并对《指南（征求意见稿）》的基本结构、内容做介绍。现将交流过程的精彩问答摘录部分，与大家分享。
Q：什么是共线生产？共线有何注意事项？
A：共线生产的形式在实际工作中比较常见，药品共线生产是指多种药品共用生产线进行生产，包括共用生产厂房、设施和设备。共线生产有两方面注意事项：一是保护产品不受污染和交叉污染，确保患者使用；二是对生产相关的操作人员做好劳动防护，尤其对于高致敏、高毒性、高活性产品生产时，减少产品暴露与员工接触。
Q：什么情况下不能共线？
A：企业如何判断什么情况下不能共线，《指南（征求意见稿）》给与了一定情况的推荐执行策略，如：一般情况下， 不推荐最终灭菌产品和非最终灭菌产品共线。同时，判断是否能共线生产，还需要严格按照我国相关法律、法规、药品生产相关规范和当地药监的综合要求执行，如GMP第46条中列出了不得共线生产的情况，企业必须遵守。
随着法规的不断完善、行业内对风险的认知逐步提高、企业对产品的理解不断加深，科学判断是否允许共线生产的能力也在逐步提高。对于当前法规未明确规定的情形，企业根据实际情况综合分析，评估其可能存在的风险，进一步判断是否可以通过科学分析、有效管理实现共线生产。
Q：共线评估需要评估什么？
A：在正式启动共线生产的项目研究时，应开展充分调研、了解共线生产的产品相关信息，如健康暴露限值、物理化学性质、工艺等，并结合其生产活动评估其共线程度；《指南（征求意见稿）》第三、四、五章从药品研发、技术转移、商业化生产等不同环节做了具体的介绍。
需要重点强调的是，在开展防止污染和交叉污染评估时，科学开发清洁工艺，综合制定明确、合理的清洁标准，开展有效的清洁残留限度的分析方法验证和清洁工艺验证是必不可少的环节。如果清洁残留限度检测方法的检测限度无法在现有的分析条件下完成检测，且无其他有效的替代方法，则不推荐将目标化合物产品共线生产。一旦共线生产正式启动，则应在日常工作中确保其始终处于验证状态，确保风险降低措施的有效性，保障共线生产下的产品质量，降低对患者的影响和对生产人员的影响。
Q：该版《指南（征求意见稿）》有哪些问题是留待业界自行评估和决策？
A：本《指南（征求意见稿）》从药品生命周期可能存在的共线生产情况做了综合介绍和分析，并从防止污染和交叉污染风险出发，对清洁工艺设计和开发、清洁工艺验证、持续清洁确认等环节对共线生产下的各类情况做介绍。但有些工作并不能完全出具完全明确的资料，如：具体共线生产的产品的毒理学数据查询、获取、PDE值计算、共线生产的合理性评估等，这些方面是有待企业根据实际情况，结合《指南（征求意见稿）》对共线生产管理的基本原则及所推荐的评估方向，综合评估是否可以允许实际产品的共线生产。另外对于特殊情况，比如说孤儿药、儿童用药等产品批量较小、批次较少的产品共线的情形并未详细介绍，这也需要进一步结合实际情况综合评估。
Q：GMP第46条的规定与本指南的关系，如何将二者结合并有效实施？
A：GMP第46条是从《规范》的角度提出了高风险产品不得共线生产的几种情形，本次《指南（征求意见稿）》是对GMP第46条相关规定的延伸，基于目前的认识和一些科学水平，对共线情况在实践层面的指导，并非强制执行，企业可根据实际情况，结合对产品认知、技术控制措施等，可以采取更全面、有效的措施和策略。
Q：申报IND阶段及不同时期临床生产阶段在共线生产上策略有什么不同？
A：在国家鼓励支持创新研究情况下，新药研发的企业、品种较多。随着药品研发的进程逐步深入，对产品技术转移的需求增多，在CDMO企业开展转移产品的生产活动增加，共线生产的情况不可避免。
首先，临床研究用样品制备与商业化生产阶段的过程控制要求略有区别，需要遵照相关要求并评估不同情况下的风险；其次，产品研发阶段受限于产品知识，对共线生产评估工作带来挑战，如对产品药理、毒理研究不充分或不全面的情况下，可能对清洁验证的目标化合物残留限度的计算带来一定的挑战，因此应根据实际情况综合判断和研究，确定具体的生产质量管理策略；最后，应当遵照质量体系下变更管理的要求，对该商业化生产车间引入的临床研究用样品的制备的变更项目，应有效管理，确保合规、合理，风险可控。
Q：MAH如何把握共线评估所识别的风险？
A：可以通过质量协议、审计、日常监管等方式，实现对受托企业的日常管理，尤其在于受托企业合作之初的尽职审计中，应重点关注CMO在面对不同MAH、不同产品下的污染和交叉污染的防控能力，如共线生产的风险管控能力、清洁工艺管理与清洁验证等技术研究能力等。一旦确立合作关系，MAH应和CMO共同完成产品共线风险评估，全面识别产品在生产过程中可能存在的污染和交叉污染的风险，并结合产品特性、药理/毒理学数据综合计算可接受的清洁残留限度值，以指导在共线生产的情况下的产品质量控制策略。该评估报告及相关控制策略应文件化，并获得MAH质量管理人员的批准，让MAH真正做到对最终产品质量负责。
Q：高活性产品的定义是什么？高细胞毒高活性API能不能跟其他普通的产品共线生产，能不能采用阶段性生产？是否可以与非细胞毒性产品共线生产？
A：高毒性、高活性、细胞毒性等高风险产品在生产过程中有着较高的风险，特别对于生产过程有产品暴露环节，对操作人员的接触风险极高，需要采取相对应的措施，如隔离器等支持完成生产活动。该类产品是基于其物理/化学性质、药理/毒理活性，并通过相关的研究试验，以OEL限值综合评定，以OEB报告为标准。
在实际生产过程中，对于职业暴露等级（OEB）为 4 级和 5 级的同类产品尽可能使用专用设施、专用设备、一次性设备或密闭设备进行生产，避免和减少对其他产品的影响。不建议职业暴露等级（OEB）为 4 级或 5 级高毒高活产品与其他级别的产品共线生产。对于职业暴露等级（OEB）为 2 级和 3 级的产品可以在经过风险评估和采取预防措施后，采取分阶段生产、或使用密闭设备进行生产，并进行清洁验证。尤其该类产品可能存在批量小、产量少的情况，对其共线生产的需求较高，这类产品是否可以共线生产？是否有相关研究数据支持接受共线生产？共线生产有何注意事项？如何关注清洁工艺及验证、生产操作下有何注意事项等实际问题，需要根据实际情况综合分析、评定。
Q：不同给药途径的产品是否可以共线生产？化学药品和中药产品是否可以共线生产呢？
A：虽然没有相关法规、规范明确要求不同给药途径产品应专线生产的规定，但不同给药途径、化学药品和中药产品的共线生产下的风险，企业应当充分识别、分析，并采取有效的风险降低措施，避免生产过程中的污染和交叉污染、混淆和差错，确保共线生产下的产品质量符合要求。如化学药品和中药产品共线生产的实际项目中，需要查找相关研究数据，必要时开展相应的研究工作，且共线生产情况下的清洁及清洁验证符合可控标准，证明共线生产下的风险可控，实际上存在较大的挑战，且在合规检查中，类似情况必定成为高度关注的重点内容。
Q：抗生素类产品，特别是β－内酰胺类产品的共线生产有何注意事项？
A：2007年3月原国家食药总局发布《关于加强碳青霉烯类等药品生产管理的通知》，明确规定了碳青霉烯类、单环β－内酰胺类、头霉素类、氧头孢烯类、β－内酰胺酶抑制剂等抗生素类产品的生产，该通知仍然具有指导意义，可参照《指南（征求意见稿）》的基础上，结合上述通知，综合评估其风险，确定是否允许共线生产。
Q：普通激素类药品可以和雌激素类药品共线生产么？需要哪些条件？
A：关于性激素、避孕药等产品需要专线生产，可参见GMP第46条的规定。其他类型激素产品是否允许共线，《指南（征求意见稿）》并未明确给出指导意见，在实际工作中可参照前述的共线风险评估思路，结合激素类产品的特性，毒理学数据以及清洁验证的相关要求，综合评估是否允许共线生产。
Q：生物制品是否可以共线？有何注意事项？
A：随着在我国上市的生物类产品逐步丰富，企业面临产品共线生产的需求逐步突出。生物制品的共线生产，《指南（征求意见稿）》已有相关分析，可参照开展评估，确定是否允许共线，同时还可参照、遵循国家的相关法律法规，如GMP附录生物制品、中国药典等相关要求。
在实际的生物制品共线生产评估项目中，企业还需综合考虑其产品的清洁、灭活工艺及其有效性，清洁验证的残留限度的可接受标准的科学合理性，以及实际生产中所使用的制备系统的形式。如采用一次性密闭系统，则不存在清洁操作，仅需关注在切换产品的情况下厂房、设施的净化情况，故共线生产下的风险较低，但如果采用不锈钢等形式的密闭系统，则对清洁操作及清洁验证的挑战较大，因此需根据实际情况综合分析。另外，阶段性生产也是实现共线生产的一种形式，但应对洁净生产环境的清洁、消毒、评价标准进行全面评估；人员安排、物料贮存、物料转移等生产活动进行全面评估，综合判定共线生产情况下的风险和控制策略。
作者：识林-柴胡
识林®版权所有，未经许可不得转载
必读岗位及工作建议： - QA（质量保证）：应熟悉本指南，确保质量管理体系符合共线生产质量管理要求。
- 生产：须依据本指南制定和执行清洁和生产操作规程，避免交叉污染。
- 研发：在药品研发阶段，应考虑共线生产策略，评估毒理学数据和清洁工艺设计。
- 注册：在药品注册过程中，应考虑共线生产对药品注册文件的影响，确保符合注册要求。
适用范围：
本文适用于化学药品、生物制品、中药等多种药品类型，包括创新药、仿制药、生物类似药等注册分类。适用于持有人和药品生产企业，包括Biotech、大型药企、跨国药企等。由中国国家药品监督管理局发布。 要点总结： 共线生产管理：强调了药品共线生产管理的重要性，要求避免产品间的污染和交叉污染，确保药品安全、有效和质量可控。 风险评估与控制：明确了在药品研发、技术转移、生产各阶段进行风险评估的必要性，并采取相应的风险控制措施。 清洁工艺验证：提出了清洁工艺验证的重要性，包括设计、开发、验证和持续确认清洁工艺，确保清洁效果。 特殊品种共线考量：特别指出了临床试验用药物、中药产品、生物制品等特殊品种共线生产时应考虑的因素。 生产阶段污染控制：强调了在药品生产阶段对交叉污染途径的控制策略，包括残留、机械转移和空气传播的控制。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 适用岗位必读建议： - QA：应全面了解厂房与设施的GMP要求，确保生产环境符合规范。
- 生产：需根据生产区域的具体要求，合理布局生产线，避免交叉污染。
- 设施维护：负责厂房维护和清洁，确保维修活动不影响药品质量。
- 仓储管理：应确保仓储区设计满足物料和产品的储存条件。
文件适用范围：
本文适用于各类药品（化学药、生物制品等）的生产，包括创新药、仿制药、原料药等注册分类。适用于不同企业类别，如Biotech、大型药企、跨国药企等，由特定发布机构制定。 文件要点总结： - 厂房设计原则：强调厂房设计需最大限度避免污染和交叉污染，便于清洁和维护。
- 环境与布局：厂房环境应降低污染风险，合理布局生产、行政、生活和辅助区。
- 生产区域要求：特殊药品需专用设施，生产区应有足够的空间，配置适当的空调净化系统。
- 仓储区管理：确保仓储条件满足物料或产品储存要求，高活性物料应安全存放。
- 质量控制区隔离：实验室应与生产区分开，特殊物品处理需符合国家要求。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 法规指南解读 一、适用岗位 工作建议： - QA：确保生物制品生产和质量控制符合附录要求。
- 生产管理：根据附录要求，制定和执行生产操作规程。
- 研发：在生物制品研发阶段，考虑附录中的生产和质量控制要求。
- 注册：在产品注册过程中，确保符合附录规定和国家相关法规。
二、适用范围
本文适用于采用微生物和细胞培养、生物组织提取、活生物体繁殖等方法制备的生物制品，包括疫苗、血液制品等。适用于在中国注册的生物制品，包括创新药和仿制药，由大型药企、Biotech、CRO和CDMO等企业生产。 三、要点总结 - 生产和质量控制要求：生物制品生产应符合附录要求和国家规定，特别注意生物过程和材料的固有可变性。
- 生物安全管理制度：企业应建立完善的生物安全管理制度体系，对整个生产活动进行生物安全评估和控制。
- 人员培训与健康要求：关键人员需接受专业培训和年度考核，特定岗位人员需接种疫苗并纳入健康档案。
- 生产环境与设备：生产环境的空气洁净度应与产品和操作相适应，设备应便于清洁和去污染。
- 质量管理：应按照药典和国家核准的质量标准进行检验，采用信息化手段记录数据，确保真实、完整和可追溯。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 适用岗位解读： - QA（质量保证）：必读。应确保所有生产活动符合GMP要求，监控生产过程，保证产品质量。
- 注册：必读。需熟悉GMP规范，以确保注册文件和申报材料的合规性。
- 生产：必读。应根据GMP要求组织生产活动，确保生产过程的规范性。
- 研发：参考。在产品开发阶段考虑GMP要求，为后续生产打下基础。
- 临床：参考。了解GMP对临床试验用药品的特殊要求，确保临床试验的合规性。
适用范围说明：
本文适用于在中国境内从事化学药品、生物制品、疫苗、中药等各类药品生产的企业，包括原料药、制剂等不同注册分类，以及Biotech、大型药企、跨国药企、CRO和CDMO等不同企业类别。 文件要点总结： - 原料血浆管理：强调原料血浆的质量和来源合法性，以及生产过程中病毒去除和/或灭活的严格控制。
- 人员资质要求：明确企业负责人、生产管理负责人、质量管理负责人和质量受权人的资质和经验要求。
- 生产设施和设备：规定血液制品生产厂房、实验室的独立性和专用性，以及防止交叉污染的措施。
- 原料血浆检验与追溯：要求企业对原料血浆进行严格检验，建立追溯系统，确保可追溯性。
- 生产和质量控制：强调生产过程中的温度验证、体外诊断试剂管理、病毒污染和安全风险评估，以及信息化记录的重要性。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 |
