【线上讲座问答集锦】合规专家解读FDA OOS指南
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【线上讲座问答集锦】合规专家解读FDA OOS指南
笔记 2022-06-17 6月7日，识林联合IPEM教育项目和美国盛德（Sidley Austin）律所，邀请前FDA执法部门负责人Chris Fanelli和Dan Roberts以线上讲座形式，解读FDA修订的OOS调查指南，并分析中国企业如何加强其调查，以经受住FDA即将恢复检查下的审查。 相关资讯见： 识林用户可登录观看讲座回放： {{#video:ve5dc0b31-776c-4fc1-8916-9e1e8094eda5}} 本文将交流过程的精彩问答摘录部分，与大家分享。 Q：OOS调查时，复检是在调查结论前完成，还是在调查结论后再评估范围进行？ A：通常，复检是在完成第二阶段调查之后开展，即当调查未发现根本原因时，应进行复检；如果第一阶段调查发现实验室错误时，也是需要进行复检。需要注意的是，最终所有通过和没有通过的检验结果，均需一并报告。 Q：复检是否有具体的允许次数？MHRA的OOS文件给出的建议次数，如何理解？当经过全面调查后未发现根本原因时应如何处置？ A：FDA并未明确给出标准答案指明需要复检样品份数，这取决于公司内部的检验SOP规程、产品特性及相应分析方法规定等具体情况。MHRA的OOS文件建议的具体次数，只是供参考。 FDA非常关注，企业是否根据检验项目、产品特性等综合情况确定当出现OOS事件时的具体调查、分析、复检等策略，并在企业的OOS规程文件中介绍具体复检次数的要求和相关的考量；根据FDA OOS指南，复检发生在确定OOS结果并经过一阶段、二阶段的调查无法获得根本原因的情况下进行。 目前中国很多药企的产品在FDA看来是高风险产品，对于企业发生的OOS事件，其科学合理的调查，是FDA高度关注的。企业面对OOS事件应进行有效的、科学的、全面的调查和分析，并基于调查结果综合确定采取的有效控制措施及所涉及产品的处置决定。 公司做出没有发现根本原因的结论，应是经过非常全面的调查后的慎重的决定，而且需要识别清楚潜在的根本原因为什么不是确定的根本原因，这需要给FDA充分的信心。 Q：MHRA OOS指南中说对原样重新制备的检验，不应该在第一阶段实验室调查部分进行，针对这一问题FDA是怎样要求的？原因是什么？ A：当企业发生OOS事件后，按照公司内的OOS调查程序开展充分的第一阶段调查的情况下，就表示没有发现根本原因，即开展复检工作，这没有充分的依据，不符合本指南的根本要求；第一阶段调查未发现根本原因，应该是进行第二阶段调查，而不是着急复检。 Q：FDA是否可以接受在调查计划中写明如果调查符合预期，将使用调查结果作为汇报结果？ A：企业基于本指南的基本原则和要求，建立企业的OOS调查程序文件，并遵照该文件开展OOS事件调查，是可以被接受的。 一个有效的OOS结果，需要将该结果报告给质量部门，如果企业事先制定了科学的调查方案，且有明确的评价结果，则应将OOS结果、调查结果及调查过程相关资料一并通报，以便质量部门人员做相应决策。 Q：当出现实验异常现象，能够排除样品本身问题，但无法确定明确的原因，也无法通过假设实验重现，是否可以在一阶段直接进行重新检验？ A：第一阶段调查完成并未发现根本原因时，不可直接进入到复检的环节。 第一阶段调查应充分确认仪器、检验方法、样品、检验流程等方面是否存在影响，如果仍未找到具体原因，则应开展第二阶段的扩大调查，即对生产等其他方面进一步开展调查，并确认是否存在根本原因，如果均未发现根本原因，则可开展复检。如果经过两阶段的调查并未发现根本原因，且复检的结果通过，则应将OOS结果、复检后通过的结果一并通报，由质量部门综合判断是否可以放行，但一般建议企业采取保守策略，不放行这样有风险的批次。 Q：新版OOS调查指南中新增的注意事项2，如果同一溶液多针进样，分析方法没有制定变异性要求，平均值符合标准，是否可以不开启OOS调查? A：2006年版的指南提到：如果是同一份样品不同的检验结果出现不符合规定，则视为OOS。而2022年版的新指南，则需要根据分析方法的变异性综合判断，如果检验结果在变异性范围内，则可取平均值来确定检验结果，而不作为OOS报告。因此，如果分析方法没有制定变异性要求，当同一溶液多针进样的情况存在OOS时，不得以检验结果取平均值而不报告OOS的方式。 企业在实际应用中应特别注意，应对方法变异有充分的说明和依据的情况下，方可将同一次检验的样品不符合的结果和其他结果以平均值报告，且一旦这么报告，需要更加科学的依据及数据证明，否则FDA会对此高度关注。 Q：如果第二阶段调查复检结果合格，找不到第一阶段实验室不合格的原因，产品是否能够放行？ A：第一阶段调查未找到根本原因的情况下，开展的第二阶段调查及复检的相关操作，在复检获得非OOS结果，则应将首次检验结果、调查过程数据、复检结果等一并通报，由质量部门决定是否放行产品。 Q：如果一个产品的某一项目已确认为有效的OOS，如水分，与其相关联的项目如含量（折干计）结果计算等也为OOS，是否需要重新上报OOS？ A：如果有两个OOS结果，则均需上报，但如果有明确的结果表示，两个OOS的结果是相关的，在同时报告的情况下，可合并调查，但需要有科学的依据说明两个结果的相关性。 Q：有效OOS是不是一定要找到根本原因，一定要制定CAPA？ A：对于有效OOS事件应该有足够的论证或调查，确定潜在原因为什么会被排除为根本原因，并详细记录上述过程。必要时，应根据推断可能的根本原因采取相应的CAPA。 Q：早期临床试验等研发过程中，如何开展OOS管理？其调查流程是否需要和上市产品的OOS一样？ A：研发阶段需要建立OOS调查程序，对OOS事件开展调查并对识别的根本原因采取足够的控制。如果研发阶段没有详细的OOS管理及对OOS事件开展充足的调查，可能会在产品注册审批时面临挑战，如果存在有重大风险，可能会被暂停审评或延期批准。 在实际工作中，产品研发实验室发生的OOS事件调查到第二阶段时，因为产品尚在研发阶段，对产品的认识和相关数据的累积不充分，会给调查带来较大的挑战。但总体上调查的方法和报告应参照本指南执行。 作者：识林-柴胡 识林®版权所有，未经许可不得转载 岗位必读建议：
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