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【识林主题词】新增：期中分析，炽灼残渣法，f2因子；修订：CAPA，年报，警戒限度，纠偏限度
出自识林
【识林主题词】新增：期中分析，炽灼残渣法，f2因子；修订：CAPA，年报，警戒限度，纠偏限度
2022-05-14
什么是识林主题词？
— 主题词是识林产出的知识，源于对大量法规、文献、案例、问答的综合分析，并从概述/概述、法规指南、实施指导、视频、问答、案例、参考资料等多维度呈现。
— 区别于散点化的法规和技术资料，主题词是精炼沉淀的知识，目的是帮助识林用户系统学习，全面了解，深入领会，从而在日常工作运用中得心应手。
— 主题词有专人维护，但最专业的正是识林用户。识林期待求知的用户，发现问题、提出建议，并评论反馈。若需学习新主题词，或有志于编撰识林主题词，欢迎联系我们。
新增主题词：
【期中分析 】
Interim analysis
——概要：
期中分析是指正式完成临床试验前，按事先制订的分析计划，比较处理组间的有效性和/或安全性所作的分析。其分析目的是为后续试验是否能继续执行提供决策依据。如果事先制订了期中分析计划，则应阐述期中分析的时点（包括日历时点或信息时点）、决策策略和总I类错误率控制方法等。如果成立了数据监查委员会，则应简要描述其任务。
——共计参考法规文献40篇，包括但不限于：
- CFDA 药物临床试验的生物统计学指导原则 2016.06.03
- CDE 药物临床试验数据管理与统计分析计划指导原则 2022.01.04
- FDA Enhancing the Diversity of Clinical Trial Populations — Eligibility Criteria, Enrollment Practices, and Trial Designs Guidance for Industry 2020.11.09
【炽灼残渣法 】
Residue on Ignition
——概要：
炽灼残渣是指有机药物经加热灼烧至完全炭化，或挥发性无机药物加热分解后，再加适量硫酸湿润，高温炽灼至灰化完全后遗留的非挥发性无机杂质（多为金属的氧化物或无机盐类），主用于考察阳离子 , 与阴离子无关。
炽灼残渣法 / 炽灼残渣检查法是检查有机药物中混入的各种无机杂质的一种方法。挥发性无机药物如盐酸、溴化铵、黄氧化汞、氯化氨基汞等受热挥发或分解，残留的非挥发性物质，也按同法检查炽灼残渣。炽灼残渣法就是控制无机杂质（如金属氧化物、碳酸盐、磷酸盐和氯化物等）的一种简便方法。含氟或碱金属的药物采用铂金坩埚检测以避免腐蚀。
炽灼残渣检查法是原料药 质量控制 的常规检查项目，在中国药典（ChP）、美国药典（USP）、欧洲药典（EP）和日本药典（JP）中均有收载，EP中称为硫酸灰分（Sulphated Ash）。
——共计参考法规文献9篇，包括但不限于：
- 中国药典2020 四部 0841 炽灼残渣检查法
- CDE 化学药物杂质研究技术指导原则 2007.08.23
- ICH Q4B Annex 1R1Residue on Ignition/Sulphated Ash General Chapter 2010.09.01
【f2因子 】
f2 Factor
——概要：
相似因子（f2）是衡量两条溶出曲线 相似度的参数，计算公式如下：
Rt 是 t 时间参比样品平均溶出量；
Tt 是 t 时间受试样品平均溶出量；
（Rt-Tt）^2是同一时间点，参比样品与受试样品的平均溶出量的差值的平方；
n 是取样时间点的个数（即样本数）。
相似因子（f2）的具体测定步骤：（1）分别取受试样品（或变更 后样品）和参比样品（或变更前样品）各12片（粒），测定其溶出曲线；（2）取两条曲线上各时间点的平均溶出度值，根据上述公式计算相似因子（f2）。在进行溶出曲线比较的过程中，时间点间隔无需相等，但两者所取各时间点必须一致，一般除零时外，选择3点以上，直到药物溶出超过85%或到达溶出平台，即n≥3；（3）f2的值的范围为0~100，f2越大，两条曲线的相似性越高。一般情况下，f2值高于50，可认为两条曲线具有相似性，受试样品（或变更后样品）和参比样品（或变更前样品）具有等效性。
通常，当受试制剂 和参比制剂 在15分钟内的溶出量 ≧85%时，可以认为两者溶出行为相似，无需进行f2的比较。
——共计参考法规文献16篇，包括但不限于：
- CDE 已上市化学药品药学变更研究技术指导原则试行中溶出曲线研究条件的问答征求意见稿 2022.04.07
- FDA Bioavailability Studies Submitted in NDAs or INDs–General Considerations Final 2022.04
- EMA Investigation of bioequivalence Adopted 2010.01.20
修订主题词：
【CAPA 】
Corrective Actions and Preventive Actions
——概要：
CAPA，指纠正措施和预防措施。
纠正措施：为消除已发现的不合格或其他不期望情况的原因所采取的措施。
预防措施：为消除潜在不合格或其他潜在不期望情况的原因所采取的措施。
注释：一个不合格可以有若干个原因；采取纠正措施是为了防止不合格再发生，而采取预防措施是为了防止不合格发生；纠正和纠正措施是有区别的。
——共计参考法规文献47篇，包括但不限于：
- 药品 GMP 指南 质量管理体系 4.2 偏差管理
- ICH Q10 制药质量体系
- 张利英，郑强 我国药企纠正和预防措施管理研究分析 中国新药杂志2015年第24卷17期
【年报 】 Annual report
——概要：
参考 NMPA《药品年度报告管理规定》 ，年度报告是指持有人按自然年度收集所持有药品的生产销售、上市后研究、风险管理等情况，按照规定汇总形成的报告。在美国，根据 FDA CFR 314 ，申请人必须在申请自美国获批准日计算起每年结束后60天内向负责审评申请的 FDA 部门递交2份年度报告副本，每份年度报告均须随附一份完整填写的传送表格 FDA 2252（人用药品定期报告的传送），必须包含本节规定的申请人在年度报告期间（截止至上一申请在美国获批准日后的周年日）收到或获得的所有信息。
——共计参考法规文献40篇，包括但不限于：
- NMPA 药品年度报告管理规定 2022.04.11
- SAMR 药品注册管理办法 2020.01.22
- FDA CMC Postapproval Manufacturing Changes To Be Documented in Annual Reports 2014.03.04
【警戒限度 】 Alert limits
——概要：
警戒限度是指系统的关键参数超出正常范围，但未达到纠偏限度，需要引起警觉，可能需要采取纠正措施的限度标准。
可以根据历史数据，结合不同洁净区域 的标准制订。如采用数理统计（正态分布法）的方法，一般可以将平均值加上2倍的标准差作为警戒限度，加上3倍的标准差作为纠偏限度。其他模型基于负二项分布，泊松，韦伯，或基于其他指数分布模型也是可以的。 对于不同的数据选择不同的模型来决定其限度值。
——共计参考法规文献28篇，包括但不限于：
- 中国GMP 第五章 设备
- FDA Guidance for Industry Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing — Current Good Manufacturing Practice 2004.09.29
- EU GMP Annex 1 manufacturing of sterile medicinal products Draft revision on consultation 2020.02.20
【纠偏限度 】 Action limit
——概要：
纠偏限度，也称行动限，是指系统的关键参数超出可接受标准 ，需要进行调查并采取纠正措施的限度标准。纠偏限度是用于评估工艺一致性的内部值，不是质量标准。应调查并记录偏离的原因，并且通常需要采取纠正措施。
可以根据历史数据，结合不同洁净区域的标准制订。如采用数理统计（正态分布法）的方法，一般可以将平均值加上2倍的标准差作为警戒限度 ，加上3倍的标准差作为纠偏限度。其他模型基于负二项分布，泊松，韦伯，或基于其他指数分布模型也是可以的。对于不同的数据选择不同的模型来决定其限度值。
——共计参考法规文献35篇，包括但不限于：
- 中国GMP 第十四章 附则
- FDA Guidance for Industry Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing — Current Good Manufacturing Practice 2004.09.29
- WHO A compendium of guidelines and related materials Volume 2, 2nd updated edition Good manufacturing practices and inspection 2006.12.16
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岗位必读建议 临床研究协调员（CRC） ：应熟悉数据管理流程和数据采集方法，确保数据的准确录入和及时更新。数据管理人员 ：需依据指导原则制定详细的数据管理计划，包括数据核查、医学编码、外部数据管理等。统计分析师 ：应根据统计分析计划的要求，选择合适的统计方法，确保分析结果的准确性和可靠性。药物警戒人员 ：在数据管理过程中，需注意不良事件的收集、编码和分析。文件适用范围 本文适用于确证性临床试验的数据管理与统计分析，特别强调了电子源数据的应用和管理，适用于化学药物、生物制品等药品类型。主要面向中国地区的Biotech、大型药企和跨国药企。
文件要点总结 数据管理计划要点 数据管理流程 ：明确了数据管理的详细流程，包括数据采集、核查、医学编码等关键步骤。数据采集/管理系统 ：强调了系统应具备的稽查轨迹、权限控制及数据备份等功能。统计分析计划要点 估计目标定义 ：详细描述了主要、次要和探索性估计目标的定义和处理策略。样本量确定 ：阐述了样本量估计的方法和调整计划，确保检验效能。分析集定义 ：根据不同研究目的，定义了基于随机分组和安全性的分析集。统计分析方法 ：选择了合理的统计分析方法，包括受试者分布、人口学资料、依从性和安全性分析等。多重性和期中分析 ：考虑了控制总I类错误率的策略，以及期中分析的决策和错误率控制方法。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
岗位必读建议：
注册专员 ：需熟悉生物等效性研究的要求，以确保注册申请文件的完整性和合规性。临床研究协调员 ：应理解生物等效性研究设计、执行和评估的标准，以协调临床研究顺利进行。质量保证专员 ：必须掌握生物等效性研究的质量控制和保证要求，确保研究符合GMP标准。研发人员 ：需了解生物等效性研究的科学基础和方法，以指导药品开发过程。文件适用范围：
文件要点总结：
生物等效性研究设计 ：强调了生物等效性研究设计的重要性，包括研究设计、参考和测试产品的选择、受试者、研究执行、特性调查、剂量强度、生物分析方法和评估方法。
生物等效性研究的法律基础 ：明确了生物等效性研究的法律依据，包括适用的指令和法规。
生物等效性研究的执行 ：规定了生物等效性研究执行过程中的标准操作程序，包括受试者的选择、研究条件的标准化、采样时间、禁食或餐后条件等。
生物等效性研究的评估 ：强调了对生物等效性研究结果的评估方法，包括药代动力学参数的分析和接受限值。
生物等效性研究的报告 ：要求提供完整的生物等效性研究报告，包括研究的详细文档、协议、执行和评估。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
法规指南解读
适用岗位 ：
无菌产品生产相关岗位，包括生产操作人员、质量保证（QA）、质量控制（QC）、工程维护、环境监测等。 工作建议：生产操作人员：严格遵守无菌操作规程，执行环境和设备消毒。 QA：监控生产过程，确保符合GMP要求。 QC：进行微生物和颗粒物检测，确保产品质量。 工程维护：保证设备运行符合设计标准，及时维护。 文件适用范围 ：
要点总结 ：
质量风险管理（QRM） ：强调在整个无菌产品生产过程中应用QRM原则，以识别、评估和控制潜在的质量风险。无菌保证 ：对无菌产品的生产和质量控制提出了特别要求，包括无菌加工和最终灭菌过程。环境监测 ：详细规定了对生产环境中微生物和非微生物粒子的监测要求，包括动态和静态条件下的监测。人员培训与资质 ：强调了对从事无菌产品生产的人员进行特定培训、知识和技能的要求，以及人员的资质确认。设备和工艺 ：对生产设备的设计、操作和维护提供了指导，同时讨论了特定技术如冻干和灌装封口的工艺要求。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
适用岗位：
临床研究 ：负责设计和执行生物利用度研究，确保研究符合FDA指南要求。注册 ：负责提交INDs和NDAs，需要理解生物利用度数据对注册文件的影响。研发 ：在药物开发过程中，需要考虑生物利用度研究设计和结果。QA ：确保生物利用度研究和相关流程符合FDA的质量和合规性要求。工作建议：
临床研究 ：设计生物利用度研究时，考虑使用交叉设计以减少个体差异，确保有足够的样本量和适当的洗脱期。注册 ：在提交文件时，包含生物利用度研究的详细描述和结果，以及如何满足FDA的生物等效性标准。研发 ：在药物设计阶段考虑生物利用度，选择合适的剂型和配方以优化药物吸收和释放。QA ：监控生物利用度研究的执行，确保所有程序和分析方法符合FDA的指导原则和法规要求。适用范围：
要点总结：
生物利用度研究设计 ：推荐使用交叉设计进行生物利用度比较研究，以减少个体差异，提高研究的敏感性。食物影响 ：对于新药产品，应评估食物对生物利用度的影响，并在适当情况下进行高脂餐后研究。特殊剂型考虑 ：对于缓释和控释剂型，需要特别考虑药物释放特性和生物利用度评估方法。药物相互作用 ：在固定剂量组合产品中，需要评估各活性成分的生物利用度，并考虑药物间可能的相互作用。内源性物质 ：对于含有与人体内源性物质相同的药物产品，需要考虑如何准确测定药物的生物利用度。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
解读法规指南
适用岗位：
本文件为药物注册部门（注册）必读，因其涉及新药上市申请的详细要求。 质量保证部门（QA）需了解，因其包含药品生产和质量控制的标准。 研发部门（研发）应参考，因其可能涉及到新药开发的早期阶段。 工作建议：
注册部门需确保新药申请符合FDA的所有技术要求和格式。 QA应监控新药开发过程中的合规性，确保数据的完整性和准确性。 研发部门应在早期阶段考虑法规要求，以指导药物设计和开发。 适用范围：
要点总结：
新药申请要求 ：“应当”包括所有调查研究和与药品相关的信息，以支持药品的安全性和有效性评估。专利信息提交 ：新药申请“必须”包含有关专利的信息，包括专利认证和声明。临床试验要求 ：强调了“明确”的临床试验标准，确保试验的充分性和控制性。上市后监测 ：要求企业进行“规定”的上市后药品安全报告和记录。加速审批程序 ：对于严重或危及生命的疾病，FDA“鼓励”基于替代终点或临床终点的加速审批。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
法规指南解读：
适用岗位（必读）：
工作建议：
QA：确保年度报告中记录的变更符合FDA指南要求。 注册：在提交年度报告时，注意包含所有适用的CMC变更。 生产：记录生产过程中的变更，并评估其对产品质量的潜在影响。 研发：在产品开发阶段考虑可能的变更，以减少后期的合规风险。 文件适用范围：
文件要点总结：
年度报告记录变更： FDA建议对于化学、制造和控制（CMC）的变更，如果预计对产品质量影响最小，应在年度报告中记录。
变更分类： 根据21 CFR 314.70，变更分为主要、中等和次要三类，不同类别的变更需采取不同的报告方式。
风险评估： 企业需基于风险评估方法，确定变更是否对产品质量有潜在不利影响，并据此决定变更的报告类别。
附录A和B的变更示例： 提供了在年度报告中记录的CMC变更示例，以及根据FDA的SUPAC指南和其他变更指南记录的变更示例。
CGMP合规： 无论变更如何报告，都必须符合CGMP（现行良好生产规范）的要求。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
解读法规指南：FDA无菌药品生产指南
适用岗位 ：
QA（质量保证）：确保生产过程符合GMP规定。 生产：按照无菌工艺要求执行生产操作。 工程：维护和验证生产设备和设施。 工作建议 ：
QA：定期审查无菌工艺流程，确保符合FDA指南。 生产：执行无菌操作培训，严格遵守生产SOP。 工程：定期对洁净室和设备进行验证和维护。 适用范围 ：
要点总结 ：
洁净室和设施要求 ：强调了洁净室设计、空气过滤、压力差和环境监控的重要性，以确保无菌生产环境。人员培训、资格认证与监控 ：规定了人员在无菌操作中的培训要求和监控程序，以降低人为因素对产品质量的影响。无菌工艺和灭菌验证 ：详细说明了无菌工艺的验证方法，包括工艺模拟、过滤效率和设备、容器及封闭件的灭菌。实验室控制 ：涵盖了环境监测、微生物介质和鉴定、内毒素控制等实验室测试要求。批记录审查 ：强调了对生产过程控制文档的审查，确保符合书面程序和产品质量标准。结论 ：
岗位必读指南：
QA：理解GMP规范的基本原则和特殊要求，确保生产质量管理活动符合规定。 生产：掌握替代方法的验证流程，以确保生产过程的合规性。 研发：关注产品生命周期管理，确保从研发到退市的全过程符合GMP要求。 适用范围说明：
文件要点总结：
基本要求与特殊规定 ：强调GMP规范为药品生产质量管理的基本要求，同时指出特殊药品或生产质量管理活动的特殊要求将另行制定。替代方法的采用 ：明确企业可以采用经过验证的替代方法来满足GMP规范要求。术语定义 ：列出并定义了GMP规范中使用的一系列关键术语，如“包装”、“操作规程”、“产品生命周期”等，以确保行业内对这些术语有统一的理解。实施日期与监管机构 ：规定了GMP规范的实施日期为2011年3月1日，并指出具体实施办法和步骤由国家食品药品监督管理局规定。监管要求的深入理解 ：以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。适用岗位必读建议：
QA：确保所有设备符合GMP要求，监督操作规程的建立和记录的保存。 设备工程师：负责设备的设计、选型、安装和改造，确保设备符合GMP原则。 生产操作人员：遵循设备使用和清洁的操作规程，记录使用情况。 校准技术人员：执行校准计划，确保设备准确可靠。 文件适用范围：
文件要点总结：
设备设计原则 ：强调设备设计必须降低污染和差错风险，便于操作和维护。操作规程建立 ：明确要求建立设备使用、清洁、维护的操作规程，并保存记录。设备维护与校准 ：规定设备的维护和校准要求，确保不影响产品质量，维护后需再确认。清洁与状态标识 ：详细规定生产设备的清洁方法和状态标识，确保设备清洁和正确标识。制药用水标准 ：强调制药用水的质量标准，要求水处理设备和系统设计确保水质。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
法规指南解读：ICH Q10 Pharmaceutical Quality System
适用岗位（必读）：
QA：确保质量体系符合ICH Q10要求，监控质量体系的实施和持续改进。 注册：理解ICH Q10对药品注册的影响，确保注册文件与质量体系要求一致。 研发：在药品开发阶段应用ICH Q10原则，确保产品和流程的质量。 生产：根据ICH Q10要求，管理商业化生产过程中的质量控制和持续改进。 药物警戒：利用ICH Q10框架下的知识管理和质量风险管理，优化药物警戒活动。 工作建议：
QA应定期审查和更新质量手册，确保其反映ICH Q10的要求。 注册人员应确保所有注册文件和提交材料遵循ICH Q10的质量体系框架。 研发团队应将ICH Q10的原则整合到药品开发的每个阶段。 生产部门应依据ICH Q10建立和维护商业化生产的质量控制体系。 药物警戒部门应使用ICH Q10提供的工具进行风险评估和管理。 文件适用范围：
要点总结：
质量体系模型 ：“ICH Q10提供了一个基于ISO质量概念的综合性药品质量体系模型，与ICH Q8和Q9相辅相成。”管理责任 ：“高级管理层有最终责任确保有效的药品质量体系的建立，以实现质量目标。”持续改进 ：“ICH Q10鼓励使用科学和基于风险的方法，在产品生命周期的每个阶段促进持续改进。”知识管理与质量风险管理 ：“知识管理和质量风险管理是实施ICH Q10并成功实现其目标的推动因素。”监管方法 ：“ICH Q10的实施效果通常可以在生产场所的监管检查中评估。”以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
岗位必读建议：
QA：确保年度报告的真实性、准确性，并符合法规要求。 注册：了解年度报告的提交要求和流程，确保按时提交。 研发：参与年度报告中上市后研究及变更管理部分的撰写。 临床：提供上市后风险管理计划和相关数据支持。 文件适用范围：
文件要点总结：
年度报告责任主体 ：持有人负责年度报告的真实性和准确性，境外企业需指定境内代理人。年度报告制度 ：持有人需建立并实施年度报告制度，包括填报、管理和审批流程。信息收集与报告 ：年度报告应包含生产销售、上市后研究、风险管理等信息，并于每年4月30日前提交。监督检查与整改 ：药品监督管理部门将对年度报告制度进行检查，不符合规定的需在规定时间内整改。信息保密 ：未经持有人同意，不得披露商业秘密或未披露信息，除非涉及国家安全或重大公共利益。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
岗位必读建议 药品注册专员 ：熟悉药品注册的整个流程和要求，包括临床试验、上市许可、变更和再注册等各个环节。质量保证专员（QA） ：掌握药品注册过程中的质量标准和质量可控性要求，确保药品注册资料的真实性、一致性。药物警戒专员 ：了解药品上市后监测和评价的相关规定，负责药品安全性信息的收集和处理。研发部门 ：关注药品注册管理办法中对药物创新和改良的要求，指导研发方向和策略。文件适用范围 本文适用于中国境内的化学药、中药、生物制品等药品的注册管理，包括创新药、改良型新药、仿制药等注册分类，由国家市场监督管理总局发布，适用于Biotech、大型药企、跨国药企等各类企业。
文件要点总结 药品注册定义与分类 ：“药品注册”指申请人依法提出临床试验、上市许可等申请，药品监督管理部门进行安全性、有效性和质量可控性审查的活动。药品按中药、化学药和生物制品等进行分类注册管理。加快上市注册程序 ：对符合条件的药品注册申请，如突破性治疗药物、附条件批准等，提供加快审评审批的政策支持。关联审评审批制度 ：“化学原料药、辅料及直接接触药品的包装材料和容器”实行关联审评审批制度，确保药品制剂与相关物料的质量。药品注册核查与检验 ：为确保药品研制合规性和数据可靠性，开展药品注册核查，并对样品进行标准复核和检验。药品上市后变更与再注册 ：持有人应主动开展药品上市后研究，对变更事项进行分类管理，并在规定时限内申请药品再注册。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
岗位必读建议：
QA：确保生产过程中的炽灼残渣检查符合中国药典要求。 QC：执行炽灼残渣检查，确保准确记录并符合规定温度和程序。 注册：在药品注册文件中引用中国药典的炽灼残渣检查法。 适用范围：
要点总结：
炽灼残渣检查法： 规定了供试品的取样重量、坩埚选择、炽灼至炭化、硫酸处理和灰化等步骤。温度控制： 强调在700～800℃炽灼至恒重，若需进行重金属检查，则温度控制在500～600℃。设备要求： 若供试品含有碱金属或氟元素，必须使用铂坩埚。硫酸使用： 规定了硫酸的加入量和加热至硫酸蒸气除尽的步骤。恒重判断： 明确了炽灼至恒重的标准操作。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
必读岗位：
QA（质量保证） QC（质量控制） R&D（研发） 注册 工作建议：
QA ：确保所有质量控制流程符合指导原则，监督QC部门的杂质检测活动。QC ：根据指导原则更新分析方法，验证方法的专属性和灵敏度。R&D ：在药物研发过程中，严格按照指导原则进行杂质研究，确保药物的安全性和质量。注册 ：在提交注册文件时，确保包含所有必要的杂质研究数据和分析。适用范围：
要点总结：
杂质研究重要性 ：强调了杂质研究对于药品质量及安全性的重要性，以及其在药品研发全过程中的贯穿性。分析方法选择 ：明确了有机和无机杂质分析方法的选择原则，以及分析方法的验证要求。杂质限度制订 ：提出了有机和无机杂质限度的确定方法，强调了安全性、生产可行性和产品稳定性的综合考虑。临床研究与上市申请 ：指出了临床研究申请与上市生产申请阶段的杂质研究要求，包括安全性验证和方法学完善。决策树应用 ：介绍了在杂质限度超出规定时的决策流程，鼓励使用决策树来指导进一步的研究。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
