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【识林主题词】新增：无效的OOS率，假劣药，新兴技术计划，适应性设计，防腐剂，篮法，桨法...
出自识林
【识林主题词】新增：无效的OOS率，假劣药，新兴技术计划，适应性设计，防腐剂，篮法，桨法...
2022-04-24
什么是识林主题词？
— 主题词是识林产出的知识，源于对大量法规、文献、案例、问答的综合分析，并从概述/概述、法规指南、实施指导、视频、问答、案例、参考资料等多维度呈现。
— 区别于散点化的法规和技术资料，主题词是精炼沉淀的知识，目的是帮助识林用户系统学习，全面了解，深入领会，从而在日常工作运用中得心应手。
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新增主题词：
【无效的OOS率 】 Invalidated Out-of-Specification Rate，IOOSR
——概要：
无效的OOS率是衡量实验室运行的指标。IOOSR=报告期内，批次放行检验和长期稳定性检验 的OOS 结果中，因检验过程中的过失而被涵盖设施判定无效的OOS个数，除以同一报告期内批次放行和长期稳定性检验的全部OOS个数。衡量工厂将出现的OOS归因于实验室操作失误的情况，过高的比例还可能预示潜在的生产和研发问题。
——共计参考法规文献20篇，包括但不限于：
- FDA Submission of Quality Metrics Data Guidance for Industry 2016.11.23
- FDA Guidance Investigating Out of Specification (OOS) Test Results for Pharmaceutical Production 2006.10.11
- CFDA 中国GMP指南 12实验室结果调查
【假/劣药 】 adulteration、misbranding、Falsifiedmedicinal products……
——概要：
中、美、欧关于假/劣药的划分和用词存在不同，中国药品管理法 （2019年12月1日施行）定义了假药和劣药；美国FD&C法案 定义了“adulteration”和“misbranding”；欧盟人用药防伪指令 （Directive 2011-62-EU）定义“Falsified medicinal products (Falsified medicines)”， 并明确说明区别于“Counterfeit medicines”，并且“Medicinal products with unintentional quality defects”不属于“Falsified medicines”。
对术语定义对比发现，中、美、欧对假/劣药定义的维度主要集中在以下方面：假冒、质量标准 、药品识别（标签 /包装 等）、药品来源（生产商等）、药品追溯（供应链中文件和记录等）、虚假广告、CGMP 、限制检查、知识产权等。中美欧对假劣药定义各有侧重，同时又存在关联。
——共计参考法规文献12篇，包括但不限于：
- 全国人大 中华人民共和国药品管理法 2019.08.26
- EMA Falsified medicines: overview 2018.11.14
- FDA FD&C Act
【新兴技术计划 】 Emerging Technology Program，ETP
——概要：
新兴技术计划是CDER的药品质量办公室（OPQ）为应对使用创新制造方法可能带来的技术及监管方面的挑战，于2014年发起的一项协作计划。目标是在FDA内部与行业之间创建集中协作平台，加快新技术的推出。该计划适用于任何针对药物开发 ，以及新药、仿制药 、生物制品 、生物类似药 生产的新兴技术。
ETP 由一个跨职能的新兴技术团队（ETT）领导，成员由所有相关 FDA 质量审查和检查项目的代表组成，来自 OPQ、CDER 的合规办公室(OC) 和监管事务办公室 (ORA)，具有广泛的审评、检查以及行业经验，可以与审评员、检察员、行业密切合作。行业代表可以在此与新兴技术团队成员会面，在提交监管文件之前讨论、识别和解决有关新技术开发和实施的潜在技术和监管问题。这有效避免了制药公司开发新技术时由于监管方面遭遇挑战而导致的延误。同时 FDA 评估员也可通过 ETP 熟悉新技术，来确定如何在现有监管框架内评估它们。
——共计参考法规文献9篇，包括但不限于：
- FDA Advancement of Emerging Technology Applications for Pharmaceutical Innovation and Modernization Final GUIDANCE 2017.09.28
- FDA MAPP 5015.12 Process for Evaluating Emerging Technologies Related to Quality 2020.05.01
- Statement by FDA Commissioner Scott Gottlieb, M.D., on FDA usheringin new era of 3D printing of medical products; provides guidance tomanufacturers of medical devices
【适应性设计 】 Adaptive Designs
——概要：
适应性设计 ，是按照预先设定的计划，在期中分析时使用试验期间累积的数据对试验做出相应修改的临床试验 设计。一方面，适应性修改是“按预先设定的计划”进行的，而不是临时提出的修改方案；另一方面，适应性修改是一个自我学习的过程，即通过对累积数据的不断学习，相应地修改试验方案，以适应不断变化的研究环境。因此，适应性设计旨在更好地改进进行中的临床试验，而不是因设计本身缺陷而有极大可能导致临床试验失败所做的临时补救。
——共计参考法规文献14篇，包括但不限于：
- CDE 药物临床试验适应性设计指导原则（试行） 2021.01.29
- CFDA 药物临床试验的生物统计学指导原则 2016.06.03
- FDA Enhancing the Diversity of Clinical Trial Populations — Eligibility Criteria, Enrollment Practices, and Trial Designs Guidance for Industry 2020.11.09
【防腐剂 】 Preservatives
——概要：
防腐剂是添加到食品、饮料、药物、油漆、生物样品 、化妆品 、木材等产品中的物质或化学品，以防止微生物生长或不良化学变化引起的分解。药物中的防腐剂 是指能防止或抑制微生物生长的一类添加剂。药品在使用过程中，开启后会导致药品与空气接触，极易被细菌、霉菌等病原微生物污染，防腐剂可抑制微生物的生长，保证药品在使用过程中的质量安全。在液体制剂和半固体制剂中使用的常称为防腐剂，在滴眼剂和注射剂中使用的通常称为抑菌剂。
理想的药物防腐剂应具备以下特性：
① 防腐剂本身的理化性质和抗微生物性质稳定，在长期贮存过程中不分解、不沉淀；
② 有足够的溶解度，至少其溶解部分能达到有效的抑菌浓度；
③ 在抑菌浓度范围内其本身无特殊臭味，对人体无毒、无刺激 ；
④ 抑菌谱广，抑菌力强，能在较广的pH范围内 对大多数微生物（细菌、真菌、酵母）发挥抑菌效果。
——共计参考法规文献41篇，包括但不限于：
- CDE 化学药物质量标准建立的规范化过程技术指导原则 2007.08.23
- FDA Guidance for Industry Container and Closure System Integrity Testing in Lieu of Sterility Testing as a Component of the Stability Protocol for Sterile Products 2008.02.01
- ICH Q6A 质量标准：新原料药和新药制剂的检验方法和接受标准：化学物质
【篮法 】 Basket Method
——概要：
篮法/转篮法是应用范围最广的溶出度检测 方法之一，其原理是基于搅拌或旋转强制介质产生对流，使得药物在介质中溶出，适用于固体片剂、胶囊剂 、颗粒剂、栓剂、缓控释制剂等多种剂型的应用，转速一般为100r/min。
对于非崩解型药物，用篮法/转篮法较好；对于崩解 型药物，在进行转篮的整个过程中，确保转篮网孔的通透性尤为重要，对于处方中辅料或主药影响转篮通透性的固体制剂，一般采用桨法。同理，制剂中若含有一定的胶性物质，一般不宜用篮法/转篮法。
——共计参考法规文献22篇，包括但不限于：
- 药典会 中国药典2020 四部 0931 溶出度与释放度测定法
- CFDA 普通口服固体制剂溶出曲线测定与比较指导原则 2016.03.18
- CDE化学药物质量标准建立的规范化过程技术指导原则 2007.08.23
【桨法 】
——概要：
溶出度检测 最常用的方法之一，和篮法有着相似的物理参数，就是用一个桨代替了其中的篮子。桨法在应用过程中具有投药容易，操作较易实现自动化的特点，对于易漂浮药品，易粘连样品，常使用桨法+沉降篮的装置组合。桨法适合片剂、胶囊剂 、颗粒剂、咀嚼片、口崩片、口服混悬剂、栓剂、缓控释制剂等剂型的应用。
——共计参考法规文献24篇，包括但不限于：
- CDE 化学药物口服缓释制剂药学研究技术指导原则 2007.11.21
- FDA Guidance for Industry The Use of Mechanical Calibration of Dissolution Apparatus 1 and 2 -Current Good Manufacturing Practice (CGMP) 2010.01.26
- ICH Q4B Annex 7 R2 Dissolution Test General Chapter 2010.11.23
【桨碟法 】 Paddle over Disk Method
——概要：
由搅拌桨和试药碟组成的一种用于透皮制剂溶出度（释放度）测定的方法。桨碟法由桨法改进而来 , 一般用于透皮贴剂 的溶出度检查 使用。通常将透皮贴剂放置在一个玻璃碟和一个不锈钢（可选聚四氟乙烯涂层）网碟之间 , 或者两片不锈钢网之间，也可以直接粘贴在一片不锈钢网碟上。贴片平整地固定在碟子上，释药面与桨下沿平行。
——共计参考法规文献4篇，包括但不限于：
- 药典会 中国药典2020 四部 0931 溶出度与释放度测定法
- CDE 化学仿制药透皮贴剂药学研究技术指导原则（试行） 2020.12.25
- FDA Transdermal and Topical Delivery Systems - Product Development and Quality Considerations Guidance for Industry 2019.11.20
【小杯法 】 Small cup/glass Method
——概要：
小杯法是相对于1000ml溶出杯的篮法和桨法而言，采用100mL、200mL，或者250mL（中国药典要求）的小型溶出杯，相对应也采用小型的搅拌桨或转篮装置。
小杯法测定装置为小剂量固体制剂的溶出度测定 提供了一个简便方法。有效容积为100-250ml，成功的解决了小剂量、难溶性固体制剂的溶出度测定。因为有些小剂量药物在使用1000ml容量溶出杯做溶出度释放时，在取样点收集的样品浓度低于检测方法的检测限，故而采用小杯溶出，药物浓度得到提高。
——共计参考法规文献3篇：
- 药典会 中国药典2020 四部 0931 溶出度与释放度测定法
- CDE 普通口服固体制剂溶出度试验技术指导原则（初稿） 2015.02.05
- 章俊麟,何伍.低剂量固体药物制剂的质量控制要点[J].中国医药工业杂志,2016,47(12):1604-1608.DOI:10.16522/j.cnki.cjph.2016.12.024.
【转筒法 】 Cylinder Method
——概要：
转筒法是一种测定透皮贴剂溶出度（释放度）试验的方法。转筒法与传统的桨法使用相同规格的溶出杯，差异在于搅拌元件。
一个典型的转筒法搅拌元件分为两部分：与转轴相连的上部转筒和延伸转筒（中国药典称之为：转换器）。由上部转筒底部装入延伸转筒，可用于尺寸较大的系统。测试时，将贴剂固定于转筒外壁，使贴剂的长轴通过转筒的圆心，贴剂的释放面应朝向溶出介质 。溶出介质的温度应维持在32℃ ± 0.5℃的范围内。测试过程中，保持转筒底部距溶出杯内底部25mm ± 2mm。
——共计参考法规文献4篇，包括但不限于：
- 药典会 中国药典2020 四部 0931 溶出度与释放度测定法
- CDE 化学仿制药透皮贴剂药学研究技术指导原则（试行） 2020.12.25
- FDA Transdermal and Topical Delivery Systems - Product Development and Quality Considerations Guidance for Industry 2019.11.20
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岗位必读指南：
QA ：确保生产过程和产品质量符合指导原则要求。研发 ：依据指导原则进行药学研究和处方开发。注册 ：在药品注册文件中体现指导原则的遵循情况。工作建议：
QA：监控生产过程，确保关键质量属性符合规定。 研发：在处方和工艺开发中，特别关注原料药和辅料的选择及其特性。 注册：准备注册资料时，明确指出如何满足指导原则的具体要求。 文件适用范围：
文件要点总结：
参比制剂选择 ：强调按照规定程序选择参比制剂，确保仿制药与参比制剂在关键质量特性上的一致性。处方与制备工艺研究 ：明确提出原料药和辅料的选用标准，以及工艺研究的深度和广度要求。质量与特性研究 ：特别强调体外释放、透皮、黏附性能等特性质量研究的重要性和方法学验证。稳定性研究 ：要求对样品进行全面的稳定性考察，包括特性指标和可能影响产品质量的其他因素。风险评估与控制 ：鼓励进行风险评估，确保产品质量和安全性，以及与监管机构的沟通。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
Directive 2011/62/EU - Regulatory Guideline Interpretation
Applicable Positions:
QA (Quality Assurance) : Must ensure all manufacturing, importing, and distribution processes comply with the directive's requirements.Regulatory Affairs : Must stay updated on amendments and implement necessary changes to maintain compliance.Manufacturing : Must adhere to the principles of good manufacturing practice (GMP) for active substances and excipients.Distribution : Must verify the authenticity of medicinal products and comply with safety feature requirements.Work Suggestions:
QA: Conduct regular audits to ensure compliance with GMP and good distribution practices. Regulatory Affairs: Monitor updates from the European Parliament and Council for any amendments to the directive. Manufacturing: Implement strict controls and inspections to ensure active substances meet GMP standards. Distribution: Develop systems for tracking and verifying the authenticity of medicinal products. Scope of the Directive:
Key Points Summary:
Definition of Falsified Medicinal Products : Introduces a definition to distinguish falsified products from other illegal or substandard products.Safety Features : Requires the introduction of safety features for medicinal products to verify authenticity and identify individual packs, providing evidence of tampering.Good Manufacturing Practice (GMP) : Strengthens verification requirements for manufacturers to ensure compliance with GMP for active substances.Supply Chain Reliability : Legislates that all actors in the supply chain, including brokers, must meet specific requirements to ensure reliability.International Coordination : Calls for enhanced international cooperation to combat the global issue of falsified medicinal products, particularly in online sales.Conclusion:
适用岗位：
工作建议：
QA：确保所有相关岗位了解质量量度数据的报告要求，并监督数据的准确性和及时性。 QC：负责收集和验证质量量度数据，包括批接受率、产品投诉率和无效OOS率。 生产：在生产过程中记录和报告所有相关的质量量度数据。 注册：了解FDA的质量量度数据要求，以确保注册文件的合规性。 研发：在产品开发阶段考虑质量量度的收集和报告，以支持后续的生产和质量保证活动。 适用范围：
要点总结：
质量量度数据报告： FDA鼓励自愿报告质量量度数据，以改进药品制造行业的合规性和持续改进。报告类型： 包括产品报告和场所报告，由产品报告机构和场所报告机构提交。质量量度指标： FDA计划计算的指标包括批接受率（LAR）、产品质量投诉率（PQCR）和无效OOS率（IOOSR）。数据提交和分析： FDA将分析提交的数据，以支持风险基础的检查计划和药品短缺的预测。公共报告和透明度： FDA计划公开报告参与自愿报告计划的企业的名单，以提高行业透明度。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
岗位必读建议：
QA（质量保证）：负责监督OOS调查流程，确保调查的全面性和合规性。 QC实验室人员：直接参与OOS结果的初步评估和实验室调查，需熟悉相关操作和记录要求。 生产部门：参与全面OOS调查，评估生产过程中可能导致OOS结果的因素。 研发部门：在产品设计和开发阶段，需考虑OOS结果对产品质量的潜在影响。 文件适用范围：
文件要点总结：
OOS结果定义与重要性 ：明确OOS结果包括超出药品规格或接受标准的所有检测结果，强调OOS结果调查的必要性。实验室调查责任 ：规定分析师和实验室主管在OOS结果初步评估中的责任和行动。全面OOS调查 ：详述当初步评估未能确定实验室错误时，如何进行包括生产过程审查和额外实验室测试的全面OOS调查。报告测试结果 ：讨论了在OOS调查中适当和不适当使用平均值和异常值测试的情况。调查结论 ：指导如何根据调查结果解释、做出批放行决定，并在必要时提交现场警报报告。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
岗位必读建议 QA（质量保证） ：应熟悉本指南，确保无菌产品的稳定性方案符合FDA的推荐要求。研发 ：在开发新产品时，考虑使用容器密闭系统完整性检验代替无菌检查。注册 ：在提交新药申请时，应包含容器密闭系统完整性测试的相关数据和方法。文件适用范围 本文适用于无菌生物制品、人用和兽用药品、医疗器械的稳定性方案。特别针对那些声称无菌的产品，包括创新药和仿制药，原料药等。适用于美国FDA监管下的Biotech、大型药企、跨国药企、CRO和CDMO等企业。
文件要点总结 容器密闭系统完整性测试推荐 ：推荐使用经过验证的物理或化学容器密闭系统完整性测试方法，作为稳定性方案的一部分，以代替无菌检查。无菌测试的局限性 ：明确指出无菌测试在可靠性、准确性以及结果解释上的局限性，并建议不将其作为稳定性方案的一部分。替代方法的优势 ：列举了使用容器密闭系统完整性测试代替无菌测试的优势，如检测到容器或密闭系统的破坏、节省样品、减少时间需求和降低假阳性结果的可能性。实施建议 ：提供了实施容器密闭系统完整性测试的具体建议，包括测试方法的选择、验证和年度测试要求。注册申请提交 ：对于新药申请或已批准产品的变更，提供了包含容器密闭系统完整性测试的注册申请补充材料的指导。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
法规指南解读 适用岗位（必读） 药品监督管理部门 ：全面理解法规要求，执行监督管理职责。药品上市许可持有人 ：确保药品全生命周期的合规性。药品生产企业 ：遵守生产质量管理规范，保证药品质量。药品经营企业 ：遵循经营质量管理规范，确保流通环节合规。医疗机构 ：合理用药，保障患者用药安全。研发部门 ：遵循药物研发规范，促进新药创新。工作建议 药品监督管理部门：加强法规培训，提升监管能力。 药品上市许可持有人：建立风险管理体系，主动报告不良反应。 药品生产企业：持续优化生产流程，确保产品质量。 药品经营企业：建立严格的药品追溯体系。 医疗机构：加强药师培训，提升处方审核能力。 研发部门：关注新药研发政策，加快创新步伐。 文件适用范围 本文适用于中国境内所有药品类型（中药、化学药、生物制品等），包括创新药、仿制药、原料药等注册分类，针对Biotech、大型药企、跨国药企、CRO和CDMO等企业类别，由全国人民代表大会常务委员会发布。
文件要点总结 药品研制和注册管理 ：强调临床价值导向，鼓励新药创新，明确药品注册审批流程和要求。药品生产质量管理 ：规定药品生产必须符合GMP规范，确保药品质量安全。药品经营和使用监管 ：要求药品经营企业建立质量管理体系，医疗机构合理用药。药品上市后监管 ：上市许可持有人需开展风险管理，监测不良反应，确保药品安全有效。法律责任 ：明确违反药品管理法的法律责任，包括行政处罚和刑事责任。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
岗位必读建议：
研发（R&D） ：深入理解口服缓释制剂的药学研究技术，指导制剂开发。质量保证（QA） ：掌握释放度研究和质量标准制定，确保产品质量合规。注册（Regulatory Affairs） ：熟悉指导原则，准备药品注册申报资料。生产（Production） ：了解制备技术与工艺研究，优化生产流程。工作建议：
研发 ：依据指导原则，设计合理的口服缓释制剂处方，进行体外释放度研究。QA ：根据指导原则，建立和完善释放度检查方法，监控产品质量。注册 ：确保注册资料中包含符合指导原则要求的药学研究数据和信息。生产 ：遵循指导原则，优化口服缓释制剂的生产工艺，保证批间一致性。文件适用范围：
要点总结：
缓释制剂特性 ：强调了口服缓释制剂通过控制药物释放速度，降低血药浓度波动，延长作用时间，减少用药次数，提高依从性。制剂技术选择 ：明确了膜包衣技术、骨架技术、渗透泵技术等常用缓释制剂制备技术的选择依据。释放度研究原则 ：规定了释放度研究的总体考虑、技术要求，以及质量标准中释放度检查方法的建立。处方与工艺研究 ：提出了处方筛选和优化的指标，强调了体内试验结果的重要性，并讨论了工艺设计和放大的要点。质量与稳定性研究 ：强调了质量研究项目、质量标准制定以及稳定性研究的重要性和方法。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
必读岗位及工作建议 QA（质量保证） ：应熟悉本指导原则，确保公司质量标准与指导原则相符。研发 ：在药物研发过程中，依据本指导原则进行质量研究和标准制定。注册 ：在药品注册过程中，参照本指导原则准备相关文件和资料。文件适用范围 本文适用于化学药品的质量标准建立，包括新药、进口药和已有国家标准的药品，主要针对原料药及制剂的各个研发阶段。
文件要点总结 质量研究与标准制定的规范化 强调了药物研发过程中质量研究和质量标准制定的重要性，以及阶段性和规范化过程的必要性。 方法学研究的重要性 明确了方法学研究在选择和验证试验方法中的核心作用，以及专属性、灵敏度和准确性的要求。 质量标准项目的确定 指出了质量标准项目应全面反映产品特性及质量变化，同时需考虑安全性、有效性和生产工艺的实际情况。 质量标准限度的科学确定 强调了限度确定应基于安全性、有效性，并考虑工业化生产规模产品与研究样品质量的一致性。 质量标准的持续修订 提出了随着研发进程、技术发展和数据积累，质量标准应不断修订和完善的要求。 以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
适用岗位及工作建议：
QA：必读。应根据指导原则更新内部溶出度测试标准和操作流程。 注册：必读。在药品注册文件中，需包含符合指导原则的溶出度试验数据和方法。 研发：必读。在新药和仿制药研发过程中，遵循指导原则建立和验证溶出度标准。 适用范围：
文件要点总结：
溶出度试验重要性： 明确了溶出度试验对于评价制剂质量一致性、指导新制剂研发及确认药品变更后质量疗效一致性的重要性。生物药剂学分类系统（BCS）： 强调了根据药物的溶解性和渗透性进行BCS分类，以制定体外溶出度质量标准和预测体内-体外相关性（IVIVC）。溶出度标准的建立： 规定了新化合物制剂和仿制药品溶出度标准的建立方法，包括单点和多点检测，以及溶出度标准的验证和确认。溶出曲线比较： 提出了非模型依赖法和模型依赖法两种溶出曲线比较方法，以评估药品变更前后的溶出行为。体内生物等效性试验豁免： 讨论了基于溶出度试验豁免体内生物等效性试验的条件和考虑因素。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
岗位必读指南：
QA：确保溶出试验方法的建立和验证符合指导原则。 研发：在制剂研发过程中，依据指导原则建立和优化溶出试验方法。 注册：在药品注册文件中体现溶出曲线相似性评价的合规性。 适用范围：
要点总结：
溶出试验方法建立 ：强调了溶出试验方法需反映制剂特点，具备适当的灵敏度和区分力，包括溶出仪的选择、溶出介质的筛选和优化条件的确定。溶出介质选择 ：明确了根据药物性质选择适宜的pH值溶出介质，并推荐使用多种pH值进行考察。溶出曲线测定 ：规定了取样时间点和考察截止时间点的选择标准，以及溶出条件优化的顺序和方法。溶出方法验证 ：强调了方法建立后必须进行准确度、精密度等验证。溶出曲线相似性比较 ：采用相似因子（f2）法进行比较，明确了判定标准和条件。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
