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【问答】美国律师谈 FDA 关于仅中国试验策略、数据可靠性和监管参与必要性的挑战
出自识林
【问答】美国律师谈 FDA 关于仅中国试验策略、数据可靠性和监管参与必要性的挑战
2022-02-25
识林联合IPEM教育项目和美国盛德（Sidley Austin）律所于2月22日举行线上讲座，解读 FDA 近期关于仅中国试验策略、数据可靠性和监管参与必要性的挑战。现就讲座现场问答整理如下：
1：FDA如何认定研究员有足够的经验与资质？
FDA会通过考量研究人员之前是否参与过FDA对于临床试验数据的核查和考察，会考虑他以前既往的一些经历。另外一种途径就是去考量研究人员既往参加临床试验的一些经验，尤其是跨国、国际的试验。
2：在申请过程中，如何建立数据可靠性？
首先去处理既往的一些合规核查的案例。FDA想要表达的信息不是在中国进行的临床试验就不能接受，而是应该先做好计划，以应对FDA关于数据可靠性的问题。
3：FDA在什么情况下适用监管灵活性？
临床需求没有被满足时；难以进行国际多中心临床试验；创新性药品。
4: 关于国际多中心临床情景，US FDA会对美国境外临床试验场所进行检查，还是仅对境内的?
可能会进行境内或境外检查, 通常会基于风险评估，对2~8个临床基地进行检查，可能包括境外和境内。
疫情期间，基于单一临床试验进行申请，会导致FDA现场检查困难，对于临床数据信息降低，增加申请难度。
5：在国际多中心情景下，多少美国受试者足够?
取决于美国受试者达到多少可以和国外对比，是否能够充分代表美国少数种群的数据(例如黑人) 。
6：近期美国监管趋势变化，和中美关系紧张是否有关联?
不认为和中美关系有关。FDA关注从中国发起的申请“数量”的增长，关注临床试验的多样性，是否代表不同类型患者数据。
若要说包含政治因素的，是对于境外检查有增多的趋势，例如对于中国和印度的GCP GMP核查。
7：MRCT临床试验中PD1、PDL1的类似产品增多，是否要参与MRCT的试验？
是个典型问题，泽布替尼和其他很多PD-1已经在美国上市了，尤其肺癌的，因此设计MRCT产品时需要考虑有很多已经在美国上市的的问题。
8：如果申办者在事先咨询过FDA获得过相关意见之后，开展了临床试验，但是之后FDA的态度发生了转变，在这种情况下，申办者还能否依赖FDA之前的意见？以及要怎么去进行处理？
因为FDA的建议都是没有约束力的，这意味以后，当情况发生变化时（比如美国医疗护理标准的改变，或者科学指标的变化），如果FDA需要，它可以结合市场环境的改变，来改变它的看法。
另外还有一点非常重要，在FDA去审查这些上市申请的时候，它需要非常综合地进行全方位的考虑。所以可能只有真正的数据到达FDA面前，它能够看到这些数据的时候，才能形成届时自己的观点。
这也就要求申请人在提出申请的时候，要考虑到所有的可能性，并且在药品审评的过程中，快速地去回应FDA的这些问题。
9：近三年，FDA是否有基于单个国家海外临床数据批准的新药？如果有，是哪些国家的什么品种？
首先我知道的一个案例是在2019年11月，基于中国的临床试验数据，批准了泽布替尼药品。但是我不确定在过去三年中是否还有其他例子。同时需要说明的是，这些案例确实是会有的，我相信还会有其他的一些案例。
另外我还要说明的是，进行国际多中心临床试验，未必是百分百的保证措施。
我们还观察到过一些案例，就是FDA会去看从国际多中心临床试验收集来的各个国家的数据，然后通过审查发现：美国患者的一些药品有效性的数据低于其他的国家，这也导致FDA会对这种国际多中心临床试验数据提出更多的问题。
因此，这个问题其实是一个需要长期进行评估的复杂问题。要针对具体的情况去探讨，是国际多中心临床试验，还是基于一个单一国家的临床试验数据。
10：能不能预测下后续君实和百济申报注册的结果？君实是基于它的孤儿药提出了上市申请，而百济是进行了国际多中心临床试验，这两者之间没有区别？
我在这里没办法直接预测特定产品能否获批。但我想说明的是，我们此次探讨的许多的观点，在这种情况下都是适用的，这也就意味着具体的产品申请情况，很大程度上取决于每个产品的特性，以及它具体的研究结果。
更具体的来说，我认为能否获得批准，主要取决于药品针对的一些具体的适应症，以及在患者的特征和护理标准上，患者所在的国家和地区与美国的相似程度，以及这个试验的设计与进行是否符合FDA对这些问题的观点。
如果说让我对这种申请结果进行一个预测的话，我首先需要注意的是，在这个试验进行过程中，申办者与FDA之间是否有任何互动和咨询的这种书面往来的文件？以及评估FDA在这种互动中发现的问题是如何解决的？
11：专业律师在药物研发中可以起到的主要作用是哪些？
我们作为律师，经常参与这样的药品研发过程，我们主要会有两方面的角色。
首先，我们可以客观地分析，FDA在药品申请过程中可能会提出哪些问题，以及我们认为比较好的解决方法，从而帮助您去准备应对与FDA之间的互动。
第二点，如果申请人真的在某些特定的问题上与FDA存在分歧的话，我们可以帮助您去探讨如何解决这些分歧，讨论过程中可以使用哪些实质性的论据，以及如何比较好的将这些论据呈现给FDA。我们可以在这些过程中对帮助您提供一些咨询。
12：除了E5和E17这两个指南外，还有哪些监管法规、原则和参考资料在设计临床方案时可以参考和关注？
首先这样的指南有很多，主要取决于具体的药物种类。近些年FDA针对某些具体类型和具体的药物产品都制定了非常多的指南，所以在这些方面公司应该时常进行关注。
一般来讲，对于ICH的指导意见我们都应该特别关注。其中首先要提及的是ICH E9这个文件。这个文件主要是关于统计原则的指导，它可以让您了解到FDA如何处理这种临床试验中的统计问题。这个文件非常具有技术性，而且非常重要。
另外还要提及以下三个指南，这些指南主要是FDA关于药品有效性以及临床试验中风险收益考虑的指南：
识林-杨树
识林®版权所有，未经许可不得转载。如需使用请联系 admin@shilinx.com 。
岗位必读建议： - 注册部门：深入了解FDA关于证明药品和生物制品有效性的指导草案，以便在新药申请（NDAs）和生物制品许可申请（BLAs）中准确呈现有效性证据。
- 研发部门：掌握临床试验设计、终点选择和统计考量，确保临床研究的质量和结果的科学性。
- 临床部门：熟悉临床证据的质量要求，包括试验设计、终点和统计分析，以指导临床试验的规划和执行。
文件适用范围：
本文适用于化学药和生物制品，包括创新药和仿制药，由美国食品药品监督管理局（FDA）发布，主要针对大型药企、Biotech公司、跨国药企以及CRO和CDMO等企业。 文件要点总结： 实质性证据标准：强调药品和生物制品必须通过“实质性证据”来证明其有效性，这通常需要充分和受控的临床研究。 临床证据的质量：讨论了试验设计、试验终点和统计考量对临床证据质量的影响，以及如何通过这些因素来确定有效性。 临床证据的数量：详细说明了基于两次充分和受控的临床研究、一次加上确认性证据或依赖于FDA之前对已批准药品有效性发现的证据来满足实质性证据标准的情形。 特殊情况下的灵活性：在疾病危及生命或严重致残且医疗需求未得到满足、疾病罕见或进行人体有效性试验不道德或不可行的情况下，可能需要额外的灵活性。 安全性与有效性的综合考量：虽然实质性证据的发现对FDA批准至关重要，但批准决定还需要确定药品对预期使用安全，这涉及到对药品风险和益处的综合评估。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 |
