赖脯胰岛素：化药？还是生物制品？
出自识林
赖脯胰岛素：化药？还是生物制品？
笔记 2014-10-23 识林 在2014年9月24药典委员会的“关于《中国药典》2015年版（二部）拟新增品种名单（第二批）的公示”中，有赖脯胰岛素、赖脯胰岛素注射液两个品种。这让人有些迷惑，多数人认为重组胰岛素应属于生物制品，按照生物制品的途径申报。那实际情况是怎样的，下文以实际数据介绍下胰岛素类在中国、美国的注册路径。 1. 基因工程的胰岛素类，按化药还是生物制品申报 在CFDA，通过检索胰岛素类的注册和受理数据，发现近10年内按化药申请的有：生物合成人胰岛素注射液及预混（诺和诺德）、赖脯胰岛素注射液（礼来）、及一些非注射给药途径产品的申请；其它都是按治疗性生物制品申请的，举例：重组人胰岛素注射液（礼来、万邦、）重组赖脯胰岛素注射液（甘李、万邦）、精蛋白锌重组赖脯胰岛素混合注射液(25R)（礼来）等； 尽管是采用不同的名称，生物合成人胰岛素和重组人胰岛素，是完全相同的氨基酸序列、采用重组重组技术、相同的临床使用，应是同一品种；赖脯胰岛素注射液也同样。但是却有化药、生物制品两种注册路径、两种批准文号。下表简单列举代表厂家的批准文号（国药准字代表国产的，S代表生物制品，H代表化药）：
而在2001年、2002年的历史申报记录中，可以看到，礼来的重组赖脯胰岛素注射液，诺和诺德的生成合成人胰岛素注射液；有过按治疗性生物制品申请进口注册的记录。 这反映了胰岛素类在我国的注册途径，现在大部分是按生物制品申报；主要仍有两个：生物合成人胰岛素注射液及预混（诺和诺德）、赖脯胰岛素注射液（礼来）还是按化药申报。这可能是由于历史原因，80年代的提取物按化药申报，90年代刚开始有基因重组技术的胰岛素；而且工艺方面，胰岛素类在纯化了基因工程产物后，还需进一步反应才能形成原料药，即：酵母、大肠杆菌表达的胰岛素前体需要经过酶切转肽工艺，才能形成原料；所以出现了最先申报的，是按化药，再注册还是按化药；之后的产品是按生物制品申报。 虽然是有按化药，有按生物药的，但产品审评标准应该不会有差异，药审中心会根据具体品种的风险来把控标准。但在不同审评部，排队时间、现场检查等是否会有不同，小编没有实际数据。 胰岛素，目前收载2010年版中国药典二部，是自猪胰中提取的产品的标准，基因工程的胰岛素产品质量标准肯定有不同的，如杂质、相关物质、残留、免疫原性方面。2015年版的拟新增品种中有：赖脯胰岛素、赖脯胰岛素注射液。 在FDA，目前，胰岛素类新药按505(b)(1)途径获得NDA批准；仿制药按505(b)(2)途径获得NDA批准。今年8月，礼来和勃林格殷格翰的甘精胰岛素（Basaglar）获FDA暂时批准，该产品就是按505(b)(2)途径。仿制的胰岛素类，不能按generic drug的ANDA途径，是因为基因重组产品，采用的细胞、DNA、氨基酸序列、工艺等和原研不能完全相同，多肽类的所有质量特征也不能像小分子那样，通过质量标准来充分表征。 美国药品的两大法律：联邦食品、药品和化妆品法案（Federal Food, Drug and Cosmetic Act，FD&CA）、公众健康服务法案（Public health Service Act，PHSA）；药品按照FD&CA管理 ；生物制品主要按照PHSA注册获得BLA许可，在执法处罚时可以做为药品按照FD&CA。 2010年3月PHSA 351法律的修订生效，PHSA 351 (i)的生物制品（Biological product）定义中包括基因重组多肽，并且规定10年后，即：2020年3月，之前按FD&CA 505途径批准的Biological product，将自动转为BLA；在2020年3月23日前，如果做上述FD&CA 505的同类生物制品，并且没有以BLA为参照药品的，可以按照FD&CA 505(b) (2)途径；如果做BLA的类似药，必须按照PHSA 351途径。所以胰岛素类将在2020年，由FD&CA转为PHSA途径，即由NDA转为BLA。 实际上，胰岛素类申报的技术要求不会因为这两条途径，而有大变化。仿制药的505(b)(2)，和PHSA 351 (k)都要和原研做逐步递进对比研究，注重免疫原性；临床试验都需进行健康人PK、PD，III期对比研究，或更多。 2. 胰岛素类，可以单独申报原料药吗 在CFDA，化药的申报必须带原料药的批件，生物制品没有原料药。因为生物制品结构复杂，原料受环境（温度、冷冻、氧化、酸碱等）影响大，原料质量检测结果说明不了产品安全、有效、稳定，并且需要保证无菌等风险大，所有没有原料药批件。 只有胰岛素类和微生态制剂是可以申请原料药的，但必须和制剂厂家一对一申报，并且不会给原料药批件。原因可能是：①胰岛素类历史长，企业和监管部门对产品的认识多； ②历史上有过胰岛素类的原料药批件，万邦在80年代获得了、现在还持有胰岛素的原料药批件（提取工艺的）。 在FDA，化药可以备案原料药DMF，生物制品的biologics master file是不被CBER鼓励的，生物制品多是通过合同、共同申报等来实现活性成分和制剂厂商的联合开发。目前，胰岛素类可以备案原料药DMF，可以由另外的制剂厂商来做制剂上市。国内已有一家企业在FDA进行胰岛素原料药的TypeII DMF备案。 随着糖尿病患者的增多，胰岛素类产品的市场是稳定并逐渐增大的。从1990年代国内企业的重组胰岛素发展起来，到现在还有很多企业正开发，不久后将上市，如东阳光、海正、北大未名、联邦等。胰岛素的技术门槛相对真核细胞产品低，但每重量单位产生的收益是相对低的，企业需要开发优良工艺提高收率、保证质量；糖尿病是个成熟的市场，企业必须具备庞大的销售资源；才能在外资企业占领了80-90%的市场中挤出一席之地。 附：胰岛素的上市历史 作者：识林-榕 2014-10-23 识林www.shilinx.com版权所有，如需转载请联系zhzhao@shilinx.com 岗位必读建议：
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