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【IPEM】6月课程：新药发现和临床前研发—崔勇
出自识林
2014-06-10 IPEM
崔勇博士曾在原料药与晶型、制剂研发等多个部门负责工作，在新药开发领域有丰富的经验。崔博士于5月29日－30日首次给北大IPEM学员授课。课程从新药研发现状讲起，通过翔实的数据，介绍了常见病多发病多已得到有效控制，疑难杂症成为研发热点，单个新药适应症人群数量下降，以及II期III期临床试验失败率高，这些新药研发难度增大的宏观背景。
崔老师进一步以如何提高新药研发成功率引出话题，认为调整研发经费在前期与后期之间的分配，是提高研发成功率的重点。具体而言，应选取可靠的靶点，或尽量在临床前期对靶点进行概念验证（Proof of Concept，POC）。近年来研发难度增大，未经验证的全新靶点（疑难杂症）比例增加，审评时对药物安全性与临床效益风险比的要求也在提高。在这种背景下，尽量在临床前期实现POC，在费用较低的阶段较早的淘汰不合理化合物，避免将未能实现POC、疗效与安全性尚未明确的化合物放入III期临床试验，对提高药品在II期III期临床试验的成功率与研发成功率有重要意义。而临床前研究，在概念验证，早期的安全性评估以及初始临床试验方案 扮演着重要角色。
临床前试验是了解药物安全性与药物代谢的重要手段。崔老师以毒性分析为主线，详细分析了On Target与Off Target两种不同致毒路径以及相应的改进策略。On Target毒性即由候选药物的中靶效应引起，这时需对药靶机理以及受体的体内组织分布差异进行研究，以全面评估安全性风险；同时应注意靶点情况存在种属间差异，模式动物的结果以及非临床试验的结果并不能简单外推，仅能对人临床试验作简单的预测与指导；研究靶点的亚型也是一种可能的解决方法，如课程中所提到的Pi3k，具有αβγδ等不同亚型，理清亚型的组成，设计对不同亚型有不同选择性的化合物，也是减少On Target 毒性的一种策略。Off Target毒性则多与化合物本身的性质有关。可能是化合物的选择性较低，其脱靶效应可能对体内正常作用的酶或内源性受体照成影响；也可能是化合物本身的理化性质，导致药物在体内的分布代谢存在异常，如亲脂性较高的化合物可能在肝或者其它器官富集，造成靶外毒性；此时修饰化合物结构、调整相关基团是一种可行的策略。
在靶点选择与化合物优化策略的讨论之中，崔老师介绍了mTOR激酶抑制剂，钠离子通道以及CETP抑制剂等主要创新药靶点，对更换基团、增加结合时间、分子自由度、分子理化性质以及规避结构警示等优化化合物结构的方法，结合具体数据进行了详细的分析讨论。
崔老师灵活援引了大量生动案例，如对临床爬坡试验设计的探讨中，临床试验的试验设计常受到临床前最低毒性剂量影响。如细胞毒类药物通常活性大、毒性大；如果在临床前无法获得足够的安全性信息，或者安全性有限，治疗窗较小，那么临床组在进行I期临床的爬坡试验设计时，受限较大，整个爬坡过程会受到药监部门的严格控制，很可能长达两到三年，给整个新药研发的时间限控制带来较大的影响。而对于长期用药，且已有较好临床选择的治疗域，新药申请的治疗窗常需高达50倍，方能作为有力的安全性证据，说服药监部门。
崔老师还介绍了化合物筛选优化的一般流程，强调结构改造、性质检查以及把握构效关系在化合物优化的过程中循环前进。如利用共晶结构提出优化方案，使用计算机模拟（量子力学+动力学模拟）进行方案优化；然后利用分子水平的高通量结合与抑制试验，全面检查化合物的结合力、选择性、代谢、安全性以及药动等多种性质。在反复修改检验的过程中，增进对靶点和底物构效关系的了解，更为高效的拿到临床化合物。
选出临床试验化合物之后，在临床前阶段，药学组，非临床药理组、临床医学组等部门还有不同的分工与合作：药学组需筛选盐和晶型，提供GLP样品，开发与放大生产与制剂工艺，以及建立初步的质控方法；非临床药理组需进行动物药代试验，根据暴露量确定毒性试验的剂量范围，进行进一步药效试验以及在啮齿类与非啮齿类动物上分别进行安全性/毒性试验；临床医学组需确定人体试验的剂量范围，确定临床试验方案，联系临床试验点，并保障受试人员与临床试验用药品的安排。
崔老师还以罗氏与基因泰克合并为例，讨论了不同企业对由多专业组成的研发团队，有不同的管理与协调方法。
最后，崔老师使用甘特图总结了临床前开发的主要任务和时间表。以GLP毒性试验用原料药的生产为中心，介绍了临床I期制剂开发、分析方法开发与检验、GLP毒性试验、遗传毒性研究、临床试验设计等在IND申请之前，需完成的不同工作的先后顺序与限速步。
课程最后学员与崔老师就研发与研发部门对企业的重要性热烈讨论。
崔勇博士，现任海正辉瑞制剂研发部总监。曾在VERTEX 制药公司和罗氏-基因泰克制剂研发部担任组长和资深科学家，并同时担任CMC 项目组及原料药晶型选择组的组长，主持了两个创新药Telaprevir 和Erivedge 的制剂研发，并多次与FDA 进行交流。崔博士还长期担任罗氏集团--基因泰克公司的原料药晶型选择部门的负责人，发表了多篇论文，是药学材料学领域的资深专家，特别是在药物无定形态和水合物性质的研究上处于工业界的领先地位。他领导的研究小组还积极推动将分子动力学模拟技术应用于物理药剂学研究，是国际上率先开展这一全新研究领域的少数团队之一，并利用这一新技术首先报道了药物助溶现象的物理机理。近年来积极参与后期制剂研发与质量源于设计的研究。崔博士发表了十九篇论文，获得中国药科大学硕士学位（1994 年），美国俄亥俄州立大学博士学位（2003 年）。
