首页 > 资讯 > 业界对 FDA 建立生物等效性的统计学方法修订指南反应如何？

出自识林

2023-02-10

美国 FDA 于去年 12 月 2 日发布了题为“建立生物等效性的统计学方法”的指南草案，更新了 FDA 评估研究用新药（IND）、新药申请（NDA）、简化新药申请（ANDA）以及对这些申请的补充申请中的体内或体外生物等效性（BE）的原则。更新指南取代了 2001 年的同名指南，添加了新的主题，包括评估窄治疗指数（NTI）药物和高变异药物的生物等效性，使用适应性试验设计以及填充缺失患者数据的统计方法。

该指南草案的征求意见截止日期为 2023 年 2 月 3 日，FDA 共收到 14 份反馈意见，下面我们简要来看看业界对于这一期待已久的指南更新给出了哪些意见。

普享药协会（AAM，原仿制药协会）对于有关其它完全重复交叉设计章节中提到的三期设计是否也可以用于参照尺度平均 BE，以及如果估计框架中关于分析人群的章节中意味着该人群应被视为意向治疗人群希望 FDA 给出更多澄清。

此外，AAM 还要求在指南中提供更多关于并发事件（IE）的信息，包括在具体产品指南不可用时管理缺失数据和 IE 的统计情况。“FDA 应对并发事件的处理提供更多清晰度，例如，那些特定值的有效性可能有问题，但数据并没有丢失的事件。”

武田也要求提供更多关于 BE 中相关估计的信息，并针对解决 IE 的合理策略、如何管理不遵守计划治疗时间表以及估计研究样本量给出进一步指导。“计划证明 BE 的研究中两个最重要的 IE 是 (a) 停止或更普遍地不遵守预定治疗和 (b) 影响目标结果的联合治疗。指南中间接提到了解决这些事件的策略，但额外的解释或示例将减少歧义。”

关于缺失值部分，武田指出，“实际构成缺失值的内容取决于与主要目标一致的估计值（根据 E9 附录，缺失数据是对给定估计值的分析有意义但未收集到的数据）。因此，首先需要定义证明BE的相关主要估计量，并根据估计目标选择包括缺失数据处理在内的估计方法。这一系列步骤应该反映在指南中，特别是因为所有相关 IE 的识别和解决这些问题的策略是涉及临床医生、药理学家和统计学家的研究团队讨论的主要关键第一步之一。”

另外，AAM 还要求提供指南中提到的实验异常值的预期计划示例。“实验异常值是 BE 研究中的一个常见问题。申请人应该能够在 BE 研究方案中包含一个前瞻性计划来处理异常值，以避免必须重复关键研究。请提供更多详细信息说明 FDA 可以接受哪些类型的处理实验异常值的预期计划。”

拜耳和百时美施贵宝（BMS）则要求指南提供更多关于研究中退出方面的信息，以及对于构成“高变异药品”的更全面和详细的定义。

BMS 还要求指南澄清谁应该包括在估计框架中对“符合资格”剂量受试者的分析。另外 BMS 指出，虽然 FDA 提到的标准 2x2 交叉研究设计应该使用“特定计算”，但指南草案中似乎缺少计算本身。“BMS 建议为标准 2x2 交叉设计添加样本量计算。”

生物技术创新组织（BIO）则指出，“对于一些具有有限或没有全身药代动力学暴露的较新治疗方式，比较临床终点生物等效性研究可能不是最合适的选择。”

国际药用气雾剂监管与科学联盟 (IPAC-RS) 在评论中对 FDA 将相似性指数 (f₂) 描述为评估 BE 的统计方法进行了详细回应。IPAC-RS 写道，虽然 f₂ 相似性方法在 1995 年发布的速释产品的放大和批准后变更指南 (SUPAC-IR) 指南中首次被推荐，但没有“足够的实施细节”，而且后来的补充指南速释固体口服剂型的溶出度测试指南限制了它的使用。“即使在 25 年后的现在，关于如何以及何时使用特定体外 BE 标准的问题和不确定性仍然比比皆是。尽管本指南旨在鼓励使用基于科学的方法进行体外 BE 评估统计，但体外 BE 领域仍然缺乏体内领域所采用的整体方法。”

诺华在反馈意见中要求 FDA 详细说明指南将如何影响生物类似药的开发。另外，诺华还建议 FDA 避免在等效性研究中就最小统计学功效提出具体建议，“由于功效的大小是申办人的风险决定，因此建议最低功效应该是多少（指南中目前为 80%）似乎没有根据。”

整理：识林-蓝杉

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