FDA 时隔二十年更新建立生物等效性的统计学方法指南草案

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FDA 时隔二十年更新建立生物等效性的统计学方法指南草案

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笔记

2022-12-07

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美国 FDA 于 12 月 2 日发布了题为“建立生物等效性的统计学方法”的指南草案，更新了 FDA 评估研究用新药（IND）、新药申请（NDA）、简化新药申请（ANDA）以及对这些申请的补充申请中的体内或体外生物等效性（BE）的原则。

此次发布的更新指南草案取代了二十一年前 2001 年 2 月发布的先前版本，反映了 FDA 对评估 BE 的统计原则的思考的演变。指南添加了新的主题，包括评估窄治疗指数（NTI）药物和高变异药物的生物等效性，使用适应性试验设计以及填充缺失患者数据的统计方法。

指南旨在“帮助申请人规划和分析他们的 BE 研究，以尽量减少批准所需的审评周期数。”

FDA 将 BE 定义为“测试（T）和参照（R）药品之间的比较，其中 T 和 R 可以根据要进行的比较而变化”，例如比较是否涉及上市配方与临床试验配方，仿制药与参照上市药（RLD），或最初批准的配方与批准后的配方变更。

适应性设计

指南结合了适应性设计方法的原则，“允许根据试验中受试者的累积数据对设计的一个或多个方面进行前瞻性计划修改。”FDA 表示，自适应设计“提供了伦理优势和统计效率”。“适当实施”适应性设计“可以减少资源使用，减少完成研究的时间，并增加研究成功的机会，尤其是当研究设计所需的先验信息有限时。”

FDA 在指南中给出了设计、执行和分析拟议适应性研究设计应满足的建议。有关适应性设计的更多信息，FDA 建议企业参考 2019 年 11 月发布的“药品和生物制品临床试验适应性设计”指南。

缺失数据处理

指南还包含了如何处理因事件导致的缺失数据，例如受试者拒绝继续研究、出现不良事件或受试者与预定的指定人员会面进行评估。FDA 表示，“数据缺失和并发事件可能会带来偏差、误导性推论、精度损失和统计效力损失等问题，这使得试验结果难以解释。”FDA建议申办人参考 ICH E9(R1) 指南，该指南引入了处理缺失数据的估算值概念。

对于 NTI 药品，FDA 建议申办人使用完全复制的交叉研究设计。这些研究应通过参考标度方法和 80% 至 125% 的未标度平均 BE 限度。

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适用岗位：

注册（RA）：必须熟悉本指南，以便在提交IND、NDA、ANDA等申请时，确保生物等效性（BE）研究符合FDA的要求。
临床（Clin）：在设计和执行BE研究时，需遵循本指南的统计方法和研究设计要求。
研发（R&D）：在开发新药或仿制药时，需参考本指南进行BE研究的设计和数据分析。
QA：在监督BE研究和生产过程中，需确保所有操作符合本指南的规定。

工作建议：

RA：在准备药品注册文件时，应特别关注BE研究的统计方法和结果是否符合本指南的要求，并在申报资料中明确说明。
临床（Clin）：在实施BE研究前，应详细规划研究设计，包括选择适当的交叉设计、样本量和dropout处理，确保研究的有效性和合规性。
研发（R&D）：在药物开发过程中，应参考本指南中关于平均生物等效性、群体生物等效性和个体生物等效性的具体要求，以选择合适的BE研究方法。
QA：在质量保证过程中，应检查BE研究是否遵循了本指南的统计模型和分析方法，确保研究结果的可靠性和合规性。

适用范围：
本文适用于化学药和生物制品的仿制药（包括生物类似药）以及新药申请，由美国食品药品监督管理局（FDA）发布，适用于Biotech、大型药企、跨国药企以及CRO和CDMO等各类企业。

要点总结：
本指南提供了FDA当前对生物等效性（BE）研究的统计方法的思考，涉及平均生物等效性、群体生物等效性和个体生物等效性三种比较方法。强调了使用对数转换的药代动力学数据进行统计分析的重要性，并详细讨论了非重复和重复交叉设计、样本量和dropout处理、以及数据的统计分析方法。特别指出，对于群体和个体生物等效性方法，除了比较平均值外，还需比较测试和参考药品的方差。指南还讨论了多组研究、 carryover effects、异常值处理和不连续性问题，并提供了具体的统计模型和分析方法。最后，指南强调，这些方法不创造或赋予任何人权利，也不对FDA或公众具有约束力，如果替代方法满足适用法规和要求，也可以使用。

以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。

适用岗位：

注册（RA）：必读。需理解文件内容，确保提交的文件符合FDA要求，特别是关于生物等效性（BE）的统计方法和标准。
临床（Clin）：必读。在设计和执行BE研究时，需遵循指南中的统计方法和样本量确定。
研发（R&D）：必读。在药物开发过程中，需参考指南进行药物的生物等效性评估和研究设计。
QA：必读。确保研究和生产过程符合FDA的生物等效性指南要求。

工作建议：

RA：在准备IND、NDA、ANDA等申请文件时，确保包含符合本指南要求的BE数据和分析结果。
Clin：在设计临床试验时，考虑采用指南推荐的统计方法，并与统计专家合作确定样本量。
R&D：在药物开发早期阶段，参考本指南评估不同制剂的生物等效性，为后续研究打下基础。
QA：监督研究和生产活动，确保所有操作符合FDA指南，特别是在BE研究的执行和数据处理方面。

适用范围：
本文适用于化学药和生物制品的生物等效性（BE）研究，包括创新药、仿制药、生物类似药和原料药，主要针对Biotech、大型药企、跨国药企、CRO和CDMO等企业类别，由美国FDA发布。

要点总结：
本指南提供了关于如何满足FDA对所有药物产品生物等效性（BE）要求的推荐。强调了在BE研究中使用科学基础的统计方法，包括平均BE（ABE）、群体BE（PBE）和个体BE。特别强调了对于窄治疗指数药物和高变异性药物的BE研究，应使用完全复制的交叉设计，并采用ABE和参考标定平均BE测试。指南还讨论了适应性设计、样本量确定、数据准备、统计模型和特定情况下的BE评估，如体外BE和群体BE。对于复杂的统计方法或设计问题，鼓励申请人与FDA早期沟通，讨论其提议的研究设计和统计方法。

以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。

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