仿制药团体表示 FDA 眼科药品杂质要求过严，未与 ICH Q3B(R2) 保持一致

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出自识林

仿制药团体表示 FDA 眼科药品杂质要求过严，未与 ICH Q3B(R2) 保持一致

微生物

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笔记

2024-03-05

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代表美国仿制药商利益的普享药协会（AAM）反对 FDA 关于外用眼科药物质量考量修订指南草案中设定的较高杂质阈值限度，并表示这些限度未能与 ICH Q3B(R2) 的规定保持一致，可能会危及这些产品的开发。

FDA 于 12 月 27 日发布了修订指南草案，到目前为止共收到 18 条对该指南的反馈意见，其中许多反馈意见涉及指南的杂质检测条款。

指南草案对先前 2023 年 10 月的版本进行了修订，将外包设施配药产品也包括在指南要求范围内，并在生产商应执行的一系列检测中增加了微生物研究，以评估外用眼科产品的质量。

指南的修订源于去年发生的几起眼用药品的召回以及因微生物污染眼用药品而导致消费者受伤和死亡的事件。指南建议制药商遵循某些微生物检测指南，以确保产品在药物的整个保质期内保持无菌。

AAM 敦促 FDA 将其杂质限度与 ICH Q3B(R2) 指南中规定的限度保持一致。FDA 指南将药品的杂质限度设定为 0.1%，而 ICH Q3B (R2) 指南将 10 mg 至 100 mg 最大日剂量 (MDD) 范围内的药品杂质限度设定为更宽松的 0.5%。

AAM 表示，其成员“担心该指南草案为个别未指定的降解产物或杂质设定了质控限度，这些限度明显低于 Q3B（R2）新药制剂中的杂质指南中的限度。”AAM 认为，这一限度“没有科学依据”，一旦采纳，“将使眼科产品的开发成本更高。”

爱尔康（Alcon）还敦促 FDA 将指南与 ICH Q3B（R2）文件保持一致，其表示，“对于活性浓度在 0.1% 至 1% 之间的产品，建议的 API 杂质/降解产物的鉴别和质控阈值为 0.1%，这是相当严格的。”

对指南建议申办人提供超出建议阈值的未知降解产物或杂质的安全性信息并在申请中提供此类信息，AAM也提出异议。AAM 表示，“相关毒理学信息可能无法在科学文献中获得，因此申请人需要决定是否投资于动物毒理学研究以生成缺失的信息。考量到逐步淘汰动物测试的趋势，此类测试成本高昂、耗时且在道德上存在问题。对杂质水平采取这种不必要的严格要求将有害无益，因为测试成本如此之高，以至于申请人可能会选择不进行测试，也不再供应这些药物。”

作者：识林-椒

法规指南解读：FDA_Quality_Considerations_for_Topical_Ophthalmic_Drug_Products_Draft_202312

适用业务范围和企业类型

本指南草案由美国食品药品监督管理局（FDA）发布，旨在为外用眼科药品的质量考量提供行业指导。适用范围包括：

药品类型：凝胶、软膏、乳膏、液体制剂（如溶液、悬浮液、乳状液）等外用眼科药品。
注册分类：新药申请（NDA）、简化新药申请（ANDA）、生物制品许可申请（BLA）。
监管市场：主要针对美国市场，但对其他市场的企业也有参考价值。
企业类别：包括生物技术公司、大型药企、跨国药企、CRO和CDMO等。

适用岗位

本文件将对以下岗位的工作产生影响：

质量控制（QC）和质量保证（QA）部门：需要关注微生物学考量、可见颗粒物、提取物和可提取物、杂质和降解产物等方面的质量标准。
生产部门：在生产过程中需确保产品无菌、防止污染，并考虑容器封闭系统（CCS）的设计和交付特性。
注册和法规事务部门：在准备新药申请、简化新药申请和生物制品许可申请时，需包含相关质量考量的文件。
研发部门：在药物研发阶段，需考虑药物释放/溶解测试和稳定性研究。
管理层：在决策过程中需考虑指南中的建议，确保企业合规运行。

必读岗位：QC/QA、生产、注册和法规事务、研发、管理层。

文件要点总结

微生物学考量：
- 产品无菌性：强调了无菌药品的CGMP要求。
- 多剂量药品：设计和控制以防微生物污染，推荐使用适当的防腐剂。
可见颗粒物：
- 强调了通过视觉检查和CGMP要求确保产品无异物污染。
提取物和可提取物：
- 提取物研究：要求制造商记录提取物研究信息，并在申请中提供。
- 可提取物研究：要求制造商进行可提取物研究，并进行毒理学风险评估。
杂质和降解产物：
- NDA、ANDA和OTC药品：遵循ICH Q3B(R2)指南，建立适当的规格标准。
- BLA药品：考虑产品相关物质和降解产物，建立反映产品相关物质和杂质的属性规格。
体外药物释放/溶解测试：
- 作为某些眼科剂型的质量控制策略，推荐使用体外药物释放/溶解测试。
CCS设计和交付及分发特性：
- 强调了CCS设计元素和交付及分发特性的考虑，包括防篡改包装、滴头设计、扭矩规格和颜色编码。
稳定性：
- 强调了稳定性测试的重要性，包括容器取向、水分散失、冷冻/融化研究和使用中稳定性研究。
术语表：
- 提供了关键术语的定义，如CCS、关键质量属性、降解产物、提取物、杂质、可提取物、防腐剂等。

通过以上解读，企业可以更好地理解FDA对于外用眼科药品的质量要求，并在实际操作中遵循相关指南，确保药品的安全性和有效性。

适用岗位及工作建议：

研发（R&D）：必读。负责新药合成和稳定性研究，需根据指南评估潜在降解途径和杂质，开发适合检测和定量降解产物的分析程序。
质量控制（QC）：必读。负责验证分析程序，确保其适用于检测和定量降解产物，并符合ICH Q2A和Q2B指南的验证要求。
注册（Reg）：必读。负责在注册申请中包含降解产物的分析结果和降解产物在规格标准中的列表，以及降解产物的鉴定和合格性评估。
质量保证（QA）：必读。负责监督整个流程，确保所有活动符合ICH Q3B(R2)指南的要求。

文件适用范围：
本文适用于化学药新药产品中降解产物的鉴定和控制，不包括生物制品、肽、寡核苷酸、放射性药物、发酵产品及其半合成产品、草药产品以及动植物来源的粗产品。适用于欧盟、日本和美国的监管机构，涉及大型药企和Biotech公司。

文件要点总结：

降解产物鉴定与控制理由：强调申请人需总结新药产品制造和/或稳定性研究中观察到的降解产物，并基于科学评估潜在降解途径。
分析程序：规定注册申请应包含分析程序的验证证据，以证明其适用于检测和定量降解产物。
批次降解产物含量报告：要求提供用于临床、安全和稳定性测试的相关批次新药产品的分析结果，以及代表拟商业过程的批次。
规格标准中降解产物列表：新药产品规格应包括预期在商业产品制造和推荐储存条件下发生的降解产物列表。
降解产物合格性：合格性是获取和评估数据以确定个体降解产物或给定降解剖面在指定水平上的生物安全性的过程。

以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。

必读岗位及工作建议：

QA（质量保证）：负责确保原料药生产全过程符合质量管理规范，监控质量体系运行。
QC（质量控制）：负责原料药的质量检测，确保产品质量符合标准。
生产：负责按照GMP要求进行原料药的生产操作，确保生产过程合规。
工程：负责厂房设施和设备的维护保养，确保生产环境和设备符合要求。

适用范围：
本文适用于化学药领域的原料药生产，包括创新药和仿制药，适用于大型药企、跨国药企以及CRO和CDMO等企业类别，发布机构为国际通用标准。

文件要点总结：
原料药的生产质量管理规范强调了从质量管理到生产控制的全过程管理。首先，文件明确了质量管理的原则和机构职责，特别强调了质量保证和质量控制的重要性，并规定了自检、产品质量回顾以及质量风险管理的具体要求。在人员方面，规定了资质、培训和卫生要求，确保员工符合岗位需求。厂房与设施章节详细规定了设计建造、公用设施和特殊隔离要求，以保证生产环境的适宜性。设备章节则涉及设计建造、维护保养、校准和计算机化系统的要求，确保设备运行的可靠性。文件还特别提到了无菌原料药的生产特点，包括生产工艺、厂房设施设备设计、生产过程管理以及环境控制等，这些都是确保原料药质量的关键环节。