化学工程师找到控制微生物代谢的新方法可十倍提高产量
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化学工程师找到控制微生物代谢的新方法可十倍提高产量
笔记 2019-12-10 为帮助优化细胞产生所需化合物的能力并保持其自身生长，麻省理工学院（MIT）的化学工程师设计了一种可以诱导细菌在不同时间不同代谢途径之间进行切换的方法。这些开关被编程到细胞中，并由种群密度的变化触发，无需人工干预。 这一研究于 12 月 3 日发表在《美国国家科学院院刊》（PNAS）上，MIT 化学工程系教授、研究资深作者 Kristala Prather 表示，“我们希望这将允许对代谢进行更精确的调节，从而使我们获得更高的生产率，但同时又可以最大程度地减少干预措施的数量。”这种切换可以使两种不同产品的微生物产量提高十倍。 为使微生物合成通常不生成的有用化合物，工程师插入产生特定反应产物的代谢途径中涉及的酶的基因。现在这种方法已用于生产许多复杂产品，例如药品和生物燃料。在某些情况下，这些反应过程中产生的中间体也是细胞中已经存在的代谢途径的一部分。当细胞在工程途径之外产生这些中间体时，将会降低终产品的总产量。 通过使用一种称为动态代谢工程学的概念，Prather 先前已经构建了可帮助细胞维持其自身代谢需求与产生所需产物途径之间的平衡的开关。其想法是对细胞进行编程，使其在途径之间自动切换，而无需操作发生反应的发酵罐的人员进行任何干预。在 2017 年发表的一项研究中，Prather 实验室使用这种方法对大肠杆菌进行编程，以产生葡糖二酸，这是尼龙和洗涤剂等产品的前体。研究人员的策略基于群体感应，这通常是细菌细胞之间相互交流的一种现象。每种细菌都会分泌特定的分子，从而帮助它们感知附近的微生物并影响彼此的行为。研究小组改造了大肠杆菌细胞，以分泌一种称为 AHL 的群体感应分子。当 AHL 浓度达到一定水平时，细胞会关闭一种酶，该酶将草苷酸前体转移至细胞自身的代谢途径之一中。这使细胞能够正常生长和分裂，直到种群大到足以开始产生大量所需产物为止。 而在新的 PNAS 论文中，Prather 和 Dinh 着手将多个切换点设计到细胞中，从而使他们对生产过程有着更大程度的控制。为此，他们使用两种来自两种不同细菌的群体感应系统。他们将这些系统整合到大肠杆菌中，并工程化以生产一种名为柚皮苷的化合物，这是一种天然存在于柑橘类水果中的类黄酮，有多种健康获益。 使用这些群体感应系统，研究人员将两个切换点设计到细胞中。一个开关用来防止细菌将称为丙二酰辅酶A的柚皮素前体转移到细胞自身的代谢途径中。另一个开关，研究人员则推迟了其工程途径中一种酶的产生，以避免积累过多的前体，这些前体通常会抑制柚皮苷途径。Dinh 表示，“由于我们从两个不同的群体感应系统中提取组件，并且调节蛋白在两个系统之间是唯一的，因此我们可以独立地改变每个通路的切换时间。” 研究人员创建了数百个大肠杆菌变体，以不同的种群密度执行这两个开关，从而使他们能够识别出哪个生产力最高。与没有内置控制开关的菌株相比，表现最佳的菌株的柚皮素产量增加了十倍。 研究人员还证明，多开关方法可用于使大肠杆菌的水杨酸产量翻倍，而水杨酸是许多药物的基础。研究人员尚未证明其方法可以在工业规模上使用，但他们正在努力将方法扩展到更复杂的途径，并希望在将来进行更大规模的测试。Prather 表示，“我们认为这一过程均有更广泛的适用性。该过程非常稳健，因为不需要某个人在特定时间来为该过程添加任何东西或进行任何形式的调整，而是允许各个单元在内部进行跟踪，以了解何时该做出改变。” 整理：识林-Acorn 参考资料 |
