吸入器与吸入制剂的当前挑战与开发趋势
出自识林
吸入器与吸入制剂的当前挑战与开发趋势
笔记 2019-12-30 从历史上看，吸入药物递送仅限于呼吸系统疾病的治疗和管理，例如哮喘或慢性阻塞性肺病。然而，这种递送方法已经扩展为许多系统疾病的替代治疗方案，包括内分泌和神经系统疾病，这些疾病可以受益于吸入性递药方案提供的频繁脉冲式给药。 与口服或注射给药相比，吸入性替代方案更好地模拟了化合物的生理学释放，并允许更快的吸收和起效，从而可以转化为更好地临床结果和疾病管理。 在过去几十年中，吸入器的开发和设计有了显著改善，但是吸入性疗法用于系统性疾病的方法受到许多因素的限制，包括器械的复杂性，肺部给药的效率低下以及副作用，这都取决于吸入器的设计和所用配方的类型。这些挑战影响了对治疗方案的依从性，导致患者顺应性差和临床效果差。 因此，需要一种能将药物制剂雾化并沉积到肺部深处的技术驱动的更直观的吸入装置，从而改善治疗效果和患者体验。 当前吸入器和吸入制剂的挑战 肺沉积受限 吸入治疗的临床效果通常取取决于“肺部剂量”，即在肺部沉积的吸入制剂的总比例。该剂量由许多肺部过程决定，而肺部过程又受器械类型、吸入药物（例如药物配方）以及与患者相关的因素影响。 肺部剂量与全身性疾病的治疗尤为相关，全身性疾病治疗的目的是达到精确的全身性药物浓度。最大化药物沉积可以限制被浪费的药物量。这对于药物-器械组合吸入器制造商而言尤为重要；如果大多数药物都可以进入肺部，那么所制造的药物量就会减少，从而降低成本。 成功将药物递送到肺部的主要生理障碍之一是鼻和口中颗粒和液滴的影响，这限制了深层气雾剂渗透到肺部周围。患者的行为特征，例如不良的吸入技术，也可能导致不良的肺部沉积。 例如，包括标准干粉吸入器（DPI）在内的被动吸入器取决于患者的吸入力，以达到确保粉末雾化和所需剂量递送的正确流速。目前已经开发出许多 DPI 器械以及各种肺部制剂，用来探索肺沉积中的不同挑战。这包括使用主动式气溶胶发动机仅需要较低吸入力的主动式 DPI 的开发，目的是在减少喉咙沉积的情况下实现肺部沉积的增加。尽管如此，大多数吸入器仅有约 20-40% 的药物在肺部沉积，这意味着超过 60% 的药物未到达预期部位。 决定吸入的药物在肺部或喉咙区域沉积的基本特性是空气动力学粒径。空气动力学直径在 0.5 µm 到 5 µm 之间的药物颗粒沉积在肺中的机会最大，该范围内的较小颗粒沉积在肺的深处，例如肺泡腔。大于 5 µm 的颗粒倾向于沉积在口咽区域。 当前，喷雾器通常能够通过利用振动筛技术来输送介于 1 µm 和 5 µm 之间的颗粒。但是这些装置存在许多挑战，例如，药物递送通常以连续模式完成，与患者的吸入/呼出周期无关。这导致高剂量的可变性和药物向空气中的浪费。 同样，加压计量吸入器（pMDI）能够将药物雾化到 2 µm 至 4 µm 的大小。但是，这些装置每个脉冲会发射固定剂量的药物，并通过吸嘴高速喷射药物，从而导致药物在口腔/喉咙上的大量沉积。 不良影响 吸入药物递送的另一个挑战是与器械设计或配方有关的潜在不良影响。例如，DPI 倾向于形成不可呼吸的聚集体，因此限制了通过肺吸收的药物量。另外，药物配方通常包括许多辅料来改善粉末的流动性和气溶胶的分散性。随着时间的推移，这通常与患者的不耐症（主要是咳嗽）有关，并可能增加其它不良事件（例如，肺功能下降）的风险。 吸入治疗药物组合增加 随着人们对吸入疗法的日益多样化的探索，需要开发一种可以在保持或提高疗效和安全性的同时递送这些新分子的装置。正在探索中的新分子包括各种生物制剂，例如，分子大小不同的单克隆抗体或激素，其中一些溶解性差且雾化效率不同。 许多标准的吸入器平台（包括 DPI、pMDI 和雾化器）都面临兼容性挑战，并且并未优化针对各种分子的配合使用。这些装置中的一些将需要重新设计，以最大程度地提高递送效率和功效，同时最大程度地减少药物损失和副作用。 优化吸入药物递送 为增加肺部剂量并提高效率和患者治疗经验，下一代吸入器应满足以下要求： 产生软雾配方的技术 空气动力学粒径是实现最佳肺部沉积的关键。当前正在开发的下一代吸入器专注于产生柔软和温和的雾状配方，这些配方可以使药物在肺部深处沉积，从而减少与颗粒聚集物和辅料有关的副作用，包括咳嗽。 使用振动筛网技术的吸入平台（具有成千上万个每秒呈数十万次振动的漏斗状小孔）可以将液体制剂推入漏斗，形成细小液滴（3-6 µm）的细雾。除了包括筛网技术外，下一代吸入器还应设计成允许层流（而不是湍流），以实现高达 80% 的总肺部沉积和快速起效。这使得吸入器能够精确且一致地递送所需剂量。 与多种治疗产品组合的兼容性 与以前的吸入器相比，下一代吸入器还必须与更大范围的分子兼容（包括大分子），例如融合蛋白或抗体。 智能、直观的可管理呼吸流和数据的器械 设计具有蓝牙功能的智能器械是当前趋势，这些器械更加直观，可以在提高治疗效果的同时，促进患者参与和顺应性。如前所述，正确使用吸入器是递送处方剂量的关键要求 — 最大限度地利用资源以降低治疗成本。正处于开发中的下一代吸入器结合了数字接口，可以管理和适应患者的呼吸模式。这些器械了解患者的呼吸方式，并指导患者以适当的速率呼吸，这在小儿或老年患者中尤为重要。 数字平台和互联网是人们生活中不可或缺的一部分，因此，下一代吸入器需要与连接的设备和应用程序配合使用，才能为患者提供自动化的实时治疗数据。这包括基于云的数据库管理、数据分析软件和个性化指导工具，以使患者拥有监测他们的疾病并做出健康行为改变的信息。 编译：识林-蓝杉 参考资料 [1] Melissa Rhodes, Developing A Smart Inhaler For Optimal Drug Delivery. [2] Hickey, AJ. Back to the future: inhaled drug products. J Pharm Sci. 2013. 102(4):1165-72. [3] Dang M, Koh AJ, Danciu T, Mccauley LK, Ma PX. Preprogrammed Long-Term Systemic Pulsatile Delivery of Parathyroid Hormone to Strengthen Bone. Advanced Healthcare Materials. [4] Cutfield WS., Derraik JGB, Gunn AJ, Reid K, Delany T, Robinson E, Hofman PL. Non-Compliance with Growth Hormone Treatment in Children Is Common and Impairs Linear Growth. PLoS ONE. 2011. 6 (1). [5] Patel AB, Jimenez-Shahed J. Profile of inhaled levodopa and its potential in the treatment of Parkinson’s disease: evidence to date. 2018. [6] Riddle M. Basal glucose can be controlled, but the prandial problem persists – it’s the next target! Diabetes Care. 2017. 40:291-300 [7] Le Souef P. The meaning of lung dose. Allergy. 1999; 54, Suppl 49: 93-6. [8] Borghardt JM, Kloft C, Sharma A. Can Respir J. 2018; 2018: 2732017. [9] Yeung S, Traini D, Lewis D, Young PM. Dosing challenges in respiratory therapies. International Journal of Pharmaceutics. 2018. 548 (1): 659-671 [10] Clark AR. Understanding Penetration Index Measurements and Regional Lung Targeting. Journal of Aerosol Medicine and Pulmonary Drug Delivery. 2012. 25 (4): 179–187. [11] Tsuda A., Henry F. S., Butler J. P. Particle transport and deposition: basic physics of particle kinetics. Comprehensive Physiology. 2013;3(4):1437–1471. [12] Edsbacker S., Johansson C. J. Airway selectivity: an update of pharmacokinetic factors affecting local and systemic disposition of inhaled steroids. Basic and Clinical Pharmacology and Toxicology. 2006;98(6):523–536. [13] Itoga NK, Kinoshita CK, Masutani SM, Yamamoto LG. Mechanical factors affecting nebulized albuterol aerosol particle sizes for asthma drug delivery. AM J Emerg Med. 2014. 32 (6): 569-72. [14] Fernandez Tena A, Casan Clara P. Deposition of inhaled particles in the lungs. Archivos de Bronconeumologia. 2012, 48 (7): 240-246. [15] Lasagna-Reeves, Cristian A., Audra L. Clos, Terumi Midoro-Hiriuti, Randall M. Goldblum, George R. Jackson, and Rakez Kayed. "Inhaled Insulin Forms Toxic Pulmonary Amyloid Aggregates." The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 2010. 95 (9): 4477. [16] ONdrugDelivery Issue No 92, November 19th, 2018 .PULMONARY & NASAL DELIVERY [17] Fink JB, Molloy L, Patton JS, Galindo-Filho VC, de Melo Barcelar J, Alcoforado L, Brandao SCS, de Andrade AD. Good things in small packages: an innovative delivery approach for inhaled insulin. Pharm Res. 2017. 34 (12): 2568-2578. |