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出自识林

2019-09-04

本文针对的是那些已有组合产品上市或者正在准备质量管理体系以符合 FDA 21 CFR 4《组合产品法规》的公司。如果公司正在开发组合产品，除了满足 21 CFR 4 的所有要求以外，FDA 还希望在产品上市后看到产品的上市后维护计划，尤其是当涉及到多个合同供应商时。组合产品是药品或生物制品与器械递送部分的组合，通常在稳健的合同制造过程中设计、开发和维护。由单个组织制造“一体化”组合产品一般非常困难。例如，组合产品公司通常拥有以下类型的合同供应商：

• 合同开发商（Contract Development Organization，CDO）负责设计和开发器械组成部分，并且通常负责构建设计历史文件（Design History File，DHF）。在某些情况下，这些组织也通过签订合同负责在产品整个生命周期内维护 DHF。
• 药物供应商（Drug Supplier，DS）负责向 CMO 提供原料药。
• 合同制造商（Contract Manufacturing Organization，CMO）负责接收 CDO 的设计转移要求，并从药物供应商那里接收原料药以制造组合产品。CMO 也可以是产品所有人（Product Owner）全球组织架构内的附属公司。
• 人为因素（Human Factors，HF）组织通过签订合同执行设计验证下的人为因素活动。
• 实验室供应商（Lab Supplier，LS）组织负责执行产品检测。这些服务可以是原材料、中间产品和成品检测。实验室供应商也可以是产品所有人全球组织架构内的附属公司。

重要的是注意，产品所有人而不是 CMO 负责产品的整体质量。FDA 要求产品所有人对现场和运营期间发生的所有问题负责。这就是为什么需要建立一个强有力的质量管理体系来评估、确认和监控合同供应商性能。现在，让我们来看看适用于供应商性能和控制的以器械为中心的 21 CFR 4 的要求。

21 CFR 820.20 管理职责

产品所有人必须根据此部分法规设立质量目标，为这些供应商提供可衡量的质量目标以确保他们受到监控。质量量度是根据组织的质量目标设定的。必须设立管理审评以审查质量管理体系的进展和有效性，包括在该体系下管理合同供应商。以下是一些需要考虑的建议：

• 通过管理审评期间审核的量度跟踪合同供应商的有效性。
• 质量量度应包特定于产品性能和供应商相关目标的关键性能指标。
• 应监控供应商 CAPA 并评估关闭趋势和及时性。
• 分配资源以了解可能影响产品和供应商的法规变更。在管理审评期间审查这些变更。
• 建议每年至少两次管理审评，并使用专用资源跟进未关闭的项目和供应商性能进度。

关于质量计划，供应商如何在产品上市后协作开展投诉调查、CAPA 调查和变更控制的更新？当产品投放市场时，产品所有人需要确保正确的主题专家评估和审查这些文件。质量计划通过建立供应商关系，以确保所有相关方都了解自己的责任，来支持产品安全性和有效性。以下是一些需要考虑的建议：

• 与关键合同供应商一起创建共享的上市后质量计划文件。计划将指明产品上市后监督中谁生产、谁检测、谁维护设计历史文件等。
• 产品所有人和关键供应商（例如，CMO）应签署质量计划文件。
• 质量计划文件是质量协议的扩展文件。如果质量协议是供应商之间的共享协议，则可以用质量协议来作为质量计划文件，前体是质量协议足以涵盖上述所有质量计划活动。
• 如果产品包含软件，请在质量计划文件中说明高级软件集成和产品生命周期管理。

21 CFR 820.30 设计控制

产品上市后维护需要开展许多工作。设计控制是医疗器械质量体系法规中将产品开发与商业化联系起来的唯一要素。设计历史文件在产品上市之前的最终设计审查中发布，在整个产品生命周期中都是活文件。设计历史文件还包括产品风险管理文件。所有主要和关键 CAPA、投诉调查、偏差、变更控制以及任何其它产品相关事件必须参考设计历史文件的要求。以下是一些应该考虑的事项：

• 谁在维护产品生命周期的设计历史文件？CDO 是否就此签订合同，或者产品所有人有内部主题专家？
• 规程、图纸、规格、检测方法等方面的更新必须予以跟踪，并在产品所有人、设计历史文件持有人和 CMO 之间保持相同的版本修订。
• 是否有专门的风险管理专家负责产品周期管理？风险文件必须且只能由主题专家维护。
• 软件生命周期管理：

-必须根据 FDA 设计控制要求开发软件生命周期过程；

-必须建立配置管理并将其连接到整个产品的变更控制系统，在整个产品生命周期内维护；

-设计历史文件是器械和相关连接软件的组合产品作为系统的一部分所必需的；

-软件要求应在设计输入高级要求（自上而下）中建立，然后将设计输入高级要求级联到软件要求中。

-必须评估主要/关键软件变更对设计历史文件的影响。需要有一个主题专家（合同供应商组织或内部员工）从事此项工作；

-软件风险管理记录必须在产品开发过程中作为整体产品风险管理计划的输入，并为上市后维护提供持续反馈。

21 CFR 820.50 采购控制

产品所有人负责选择、评估、确认和监控所有供应商。监控系统应是基于风险的。例如，对于关键供应商应采用最严格的控制要求审计和其它连续监控手段。法规的这一要素强调，供应商不得在不知会产品所有人的情况下实施任何变更，并且必须评估这些变更对产品的潜在影响。实际上，变更必须在实施之前予以确证或验证，以确保变更不会影响产品的安全性或有效性。此规定可防止产品所有人在不监控供应商的情况下完全依赖其供应商。以下是在此要素下应考虑的事项：

• 必须与主要和关键供应商建立质量协议，并必须解决产品上市后维护问题（例如，管理CAPA、投诉、变更、偏差等）。
• 如何调查偏差和 CAPA？
• 如何管理和调查投诉？

FDA 可因对供应商调查不充分而向产品所有人签发 483。因此，应确保公司具有相应技术水平的审计员开展供应商评价。例如，指派药品审计员执行药品相关审计，指派器械审计员执行设计控制审计。

• 确定 21 CFR 4 的控制范围，并确保供应商的质量管理体系符合要求。
• 如上面设计控制部分所述，采购订单系统应设计为防止使用版本不正确的组件。

21 CFR 820.100 纠正和预防措施（以及对投诉的讨论）

当存在多个供应商参与产品分销时，CAPA 管理会变得复杂。采购控制是一个非常重要的系统，将有助于管理包括供应商线程的 CAPA 流程。必须对所执行的 CAPA 计划进行确证或验证。公司可以利用质量指标流程来帮助监控供应商的持续改进和 CAPA 确证。以下是有关 CAPA 和投诉的一些建议：

必须建立上市后风险评估，以接收、调查和缓解供应商之间的调查、CAPA 和投诉。

• 所有质量体系指标（不合格、审计发现、投诉等）应连接到产品所有人的 CAPA 系统，以由风险管理流程确定主要或关键问题。
• 如上所述，在供应商之间共享的质量技术协议和质量计划文件中概述责任。
• 请记住，对于组合产品，所有 CAPA 必须经过有效性确证或验证。FDA 曾因未满足这一要求向组合产品场地发布 483。
• 确保指派正确的主题专家来确定根本原因。无效的根本原因导致重复问题的发生。
• 建议在开发阶段确定的软件、设计和产品残留风险应作为潜在的投诉错误添加到现场监控中。
• 哪个部门接收投诉？根本原因可以指示需要通知哪个部门，有时可能涉及两个部门。
• 投诉/召回协调人必须熟悉当前 FDA 关于组合产品的上市后安全性报告指南。
• 请记住，产品所有人（而非供应商）有责任向 FDA 通知安全性报告。

总之，我们可以看到，制定一个强有力的上市后质量计划来解释合同供应商之间在商业运营方面的关系是多么重要。在开发过程中，产品所有人可能只有在开发阶段使用的合同供应商。但上市后质量计划应仅包括参与商业运营的合同供应商。对于准备上市其产品的公司来说，应在设计转移阶段制定上市后质量计划，因为该计划将是 FDA 批准前检查期间的有利辅助。对于已有产品上市的公司来说，该计划将在常规 FDA 检查中发挥作用。

总而言之，只要产品所有人完全了解所需要的系统，就可以在恰当的系统下维护在多个合同供应商管理下的组合产品上市后监督。必须拥有主题专家，以确保产品在整个生命周期内得到恰当维护。

整理：识林-蓝杉
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参考资料
[1] Lori-Ann Woodard. Effective Post Market Supplier Strategy for Combination Products.
[2] 识林主题词：组合产品
[3] FDA 21 CFR 4