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国际药政每周概要：FDA 评估 MASH 替代终点，PDG 修订颗粒物污染通则，EMA 更新胚胎胎儿风险药物风险措施
出自识林
国际药政每周概要：FDA 评估 MASH 替代终点，PDG 修订颗粒物污染通则，EMA 更新胚胎胎儿风险药物风险措施
2025-09-02
【早期开发与临床】
8.27，【FDA】FDA 接受了关于‘MASH’全因死亡或肝脏相关事件的合理可能替代终点的提案
8月27日，FDA药品审评与研究中心（CDER）新药办公室接收了一份药物开发工具（DDT）认证意向书，关于将振动控制瞬时弹性成像（Vibration-Controlled Transient Elastography，VCTE）测量肝硬度作为伴中度至重度肝纤维化（瘢痕）的非肝硬化代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（Metabolic Dysfunction-Associated Steatohepatitis，MASH）成人患者临床试验的替代终点。根据意向书，该生物标志物可预测MASH患者全因死亡或肝脏相关事件的风险。
MASH曾被称为非酒精性脂肪性肝炎（NASH），是一种严重的代谢相关脂肪性肝病，当肝脏脂肪堆积引起炎症和瘢痕形成时发病，疾病进展可能导致肝硬化（严重肝瘢痕）、肝功能失代偿（肝功能恶化）、肝癌、肝移植或死亡。
FDA称该生物标志物提供了一种非侵入性评估肝硬度的方法，与肝纤维化严重程度相关，可用于预测临床结果，并为监测疾病进展和治疗反应提供一种更安全、更易获取的方法。此类非侵入性研究可能取代肝组织学，后者一直是评估肝损伤和修复的主要方法，需要进行肝活检，属于侵入性程序。识林曾报道EMA认证的首个基于人工智能（AI）的创新药物开发方法AIM-NASH也在接受FDA的认证评价，不过其仅适用于活检样本。
更多内容请见专题文章《FDA 评估非侵入性方法作为 MASH 替代终点》。
【CMC与仿制药】
本周 BE 指南：
识林会员可浏览“BE指南库”。
【生产质量】
8.25，【PDG】药典讨论组发布通则《Q-09：颗粒污染物》的重要修订
8月25日，美国药典（USP）、欧洲药品质量管理局（EDQM）和日本药品和医疗器械管理局（PMDA）均在官网发布了药典讨论组（Pharmacopeial Discussion Group，PDG）正式批准的通则《Q-09：颗粒污染物》（Particulate Contamination）修订版。
此次Q-09通则修订体现了注射剂不溶性微粒检测标准化程序的重要进展。更新内容使检测过程更加稳健，并且能够适应包括生物制品在内的不同产品类型。
主要变更包括：
通告称，这些修订确保了标准清晰、全面，与当前科学和监管期望一致，有助于改善药品研发和公众健康。此前版本中已确立的接受标准得以保留。完整的批准文本可在相关网站查阅。
更多内容请见专题文章《PDG 发布通则《Q-09：颗粒污染物》重要修订》。
本周 483和警告信
识林会员可浏览“警告信库”和“483库”。
【药物警戒】
8.28，【EMA】药物警戒质量管理规范（GVP）指南 模块 XVI 的附录 I - 具有胚胎-胎儿风险的药品的风险最小化措施
文件提供了关于具有胚胎-胎儿风险药品的风险最小化措施（RMM）的指导，旨在防止胚胎/胎儿暴露于具有胚胎-胎儿毒性风险的药品，或在此类暴露可能发生时最小化风险。
文件强调了在无合适替代治疗时，RMM不应妨碍患者的医疗需求；提出了针对女性（或有生殖潜力的个体）、可能怀孕的女性、可能携带活性物质的男性以及考虑未来生殖潜力的儿童/青少年的目标人群的RMM；详细描述了预防胚胎/胎儿暴露的预期行动，如风险咨询、避免怀孕的行动、妊娠测试、由经验丰富的医生监督治疗等；此外，还介绍了常规和额外的RMM工具，包括产品特性摘要（SmPC）和包装说明书中的信息、视觉增强、特殊警告、教育材料和妊娠预防计划（PPP）。
8.28，【FDA】建议对使用 Leqembi（仑卡奈单抗）的阿尔茨海默病患者进行额外且更早的 MRI 监测
FDA针对治疗阿尔茨海默病的药物Leqembi（lecanemab）发布安全警示。
Leqembi是一种靶向淀粉样β蛋白的单克隆抗体，于2023年获批用于延缓轻度认知障碍或轻度痴呆阶段阿尔茨海默病患者的疾病进展。然而，FDA在常规药物警戒过程中发现，在Leqembi治疗早期出现了6例与淀粉样蛋白相关影像异常伴水肿（ARIA-E）相关的死亡病例，这促使FDA对在第5次输注前发生的ARIA-E的严重和致命结果进行了深入分析。
在FDA不良事件报告系统（FAERS）中发现了101例严重的ARIA-E病例，其中2例发生在第2次和第3次输注之间，22例发生在第3次和第4次输注之间，41例发生在第4次和第5次输注之间，36例发生在第5次输注之后。在第4次输注前共发生了24例严重的ARIA-E病例。但该病例审查未能捕捉到可能在第3次输注前就已出现ARIA-E但直到常规计划的MRI检查时才被发现的无症状患者，这可能低估了治疗早期ARIA-E的发生率。鉴于此，FDA要求更新Leqembi的处方信息，在第2次和第3次输注之间增加一次MRI监测，并将这一信息纳入处方信息的监测计划。一旦诊断出ARIA-E，医疗专业人员应与患者及其护理人员讨论可能需要延迟或停止Leqembi治疗的问题。
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适用岗位： - 药物警戒人员（PV）：必读。需理解并实施指南中的风险最小化措施（RMM），监控药物的胚胎-胎儿风险，并评估RMM的有效性。
- 注册人员（Reg）：必读。需在药品注册过程中考虑胚胎-胎儿风险，并在产品信息中包含相应的RMM。
- 市场准入（Market Access）：必读。需在定价和报销谈判中考虑药品的风险最小化措施。
- 医学事务（MA）：必读。需在提供医学信息和教育时，确保包含胚胎-胎儿风险和RMM。
- 研发（R&D）：必读。在药物开发过程中，需考虑胚胎-胎儿风险，并在临床试验设计中纳入RMM。
工作建议： - PV：制定和执行监测计划，收集和分析胚胎-胎儿风险相关的数据，确保药物警戒系统符合指南要求。
- Reg：在药品注册文件中包含胚胎-胎儿风险评估和RMM，与监管机构沟通以确保符合要求。
- Market Access：在市场准入策略中考虑药品的风险状况，为风险最小化措施提供支持。
- MA：提供准确的医学信息，教育医疗卫生专业人员和患者关于胚胎-胎儿风险和RMM。
- R&D：在临床前和临床研究中评估胚胎-胎儿风险，并在新药开发中整合RMM。
适用范围：
本文适用于化学药和生物制品，特别针对具有胚胎-胎儿风险的药品。适用于创新药、仿制药、生物类似药和原料药。发布机构为欧盟（EMA），适用于Biotech、大型药企、跨国药企以及CRO和CDMO等企业类别。 要点总结：
本文提供了关于具有胚胎-胎儿风险药品的风险最小化措施（RMM）的指导，旨在防止胚胎/胎儿暴露于具有胚胎-胎儿毒性风险的药品，或在此类暴露可能发生时最小化风险。强调了在无合适替代治疗时，RMM不应妨碍患者的医疗需求。提出了针对女性（或有生殖潜力的个体）、可能怀孕的女性、可能携带活性物质的男性以及考虑未来生殖潜力的儿童/青少年的目标人群的RMM。详细描述了预防胚胎/胎儿暴露的预期行动，如风险咨询、避免怀孕的行动、妊娠测试、由经验丰富的医生监督治疗等。此外，还介绍了常规和额外的RMM工具，包括产品特性摘要（SmPC）和包装说明书中的信息、视觉增强、特殊警告、教育材料和妊娠预防计划（PPP）。最后，强调了评估RMM有效性的重要性，包括药物使用研究（DUS）、调查和混合方法研究。 以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 适用岗位及工作建议： - RA（注册）：必读。需根据WHO指南更新注册文件，确保拉米夫定产品的注册资料符合最新要求。
- QA（质量管理）：必读。应监督拉米夫定产品的生产过程，确保符合WHO关于生物等效性研究的设计要求。
- 研发：必读。在开发拉米夫定新配方或改进现有配方时，需遵循WHO指南以确保产品质量。
适用范围：
本文适用于化学药、原料药的拉米夫定产品，针对创新药或仿制药的生物等效性研究设计，由WHO发布，适用于跨国药企和Biotech公司。 文件要点总结：
WHO发布的拉米夫定生物等效性研究设计指南提供了针对该药物的具体指导。拉米夫定在空腹状态下0.5至3.0小时内达到血清最大浓度，半衰期为5-7小时，食物的共同摄入会延迟达峰时间并降低峰浓度，但不影响吸收程度。因此，拉米夫定可与食物同服或单独服用。建议采用交叉设计进行生物等效性研究，以150毫克剂量进行，对于口服溶液，如果辅料组成与对照品相似，可以豁免生物等效性研究。推荐在空腹状态下进行研究，使用健康成年受试者，不需要包括患者。样本量应根据拉米夫定Cmax的中度变异性（约15-20%）来计算。考虑到拉米夫定的消除半衰期，7天的清洗期足够防止药物的携带效应。血样采集应在给药后前四小时内密集进行，以准确描述拉米夫定的Cmax，无需超过24小时。分析方法应使用LC-MS/MS，足够灵敏以检测到大多数情况下每种配方（测试或对照）Cmax的5%浓度。生物分析方法应根据WHO指南进行验证。生物等效性评估应基于母药，统计上，测试产品与对照产品的相对平均AUC0-t和Cmax的90%置信区间应在80-125%之间。 以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 适用岗位及工作建议： - 注册（RA）：必读。需理解并遵循WHO指南，准备产品文件提交WHO预认证。
- 研发（R&D）：必读。根据指南设计生物等效性研究，确保产品开发符合WHO要求。
- 临床（Clin）：必读。执行生物等效性研究时，需遵循WHO指南，确保研究设计科学合理。
适用范围：
本文适用于化学药Lenacapavir钠的生物等效性研究设计，包括口服片剂和皮下注射剂型，适用于申请WHO预认证的药品，由WHO发布。 文件要点总结：
Lenacapavir钠的生物等效性研究设计应遵循WHO指南。口服给药后，Lenacapavir的最大血浆浓度在空腹状态下约4小时达到，AUC和Cmax随剂量增加呈非线性增长，消除半衰期约10-12天。皮下注射后，最大血浆浓度约85天达到，AUC和Cmax随剂量增加呈线性增长，消除半衰期约8-12周。Lenacapavir钠可与或不与食物同服。 对于Lenacapavir钠的生物等效性研究设计，建议采用单剂量平行研究设计，考虑到其长消除半衰期。300mg片剂和463.5mg注射剂为唯一邀请的剂量，应使用这些剂量。Lenacapavir钠可在空腹和高脂、高热量餐后条件下进行生物等效性研究。健康成年受试者应被招募，无需纳入患者。生物等效性应基于Lenacapavir的测定。样本量应根据Lenacapavir的个体间变异性计算。考虑到Lenacapavir的消除半衰期，推荐平行研究设计，无需洗脱期。口服给药后，应密集采集血样以准确描述Lenacapavir的Cmax，无需超过72小时。皮下注射后，应采集血样以确保准确描述Cmax并覆盖超过80%的AUC 0-inf。生物分析方法应足够灵敏，LC-MS/MS方法可测量人血浆中的Lenacapavir，LLOQ为0.1 ng/ml。生物等效性标准为：口服制剂和注射制剂的相对平均AUC 0-72h和AUC 0-t的90%置信区间应在80.00-125.00%之间，相对平均Cmax的90%置信区间也应在80.00-125.00%之间。 以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 适用岗位： - “注册”：必读。应熟悉WHO预认证流程和生物等效性研究要求，确保提交的文件符合指南。
- “临床”：必读。需根据指南设计和执行生物等效性研究，选择合适的剂量和受试者，安排合理的洗脱期和采血点。
- “QA”：必读。应监督生物等效性研究的执行，确保符合WHO指南要求，保证产品质量和合规性。
- “研发”：必读。需参考指南优化奈韦拉平口服液或粉剂的处方工艺，提高生物等效性。
适用范围：
本文适用于WHO预认证的化学药奈韦拉平口服液或粉剂（非创新药、非生物制品）。适用于全球范围内的Biotech、大型药企、跨国药企等。 要点总结： - 奈韦拉平口服给药后吸收迅速（>90%），单次200mg剂量4小时达峰浓度，食物不影响吸收，消除半衰期约45小时。
- 生物等效性研究应采用单剂量交叉设计，选用50mg/5ml规格，推荐剂量200mg。健康成人作为受试者，无需患者。
- 基于奈韦拉平的药动学特性，洗脱期14天，采血点密集覆盖前6小时，无需超过72小时。LC-MS/MS法可测定血浆中奈韦拉平，LLOQ为0.05ng/ml。
- 生物等效性评价标准：测试品与参比品的相对均值AUC0-72h和Cmax的90%CI均应在80.00-125.00%范围内。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 适用岗位： - 注册（RA）：必读，需了解WHO预认证的生物等效性研究指南，以确保提交的文件符合要求。
- 临床（Clin）：必读，需根据指南设计生物等效性研究，确保研究的科学性和合规性。
- 研发（R&D）：必读，需根据指南优化产品配方和生产工艺，以满足生物等效性要求。
适用范围：
本文适用于WHO预认证的化学药物，特别是含有Velpatasvir的即释固体口服剂型。适用于Biotech、大型药企、跨国药企等。 文件要点总结：
Velpatasvir的生物等效性研究应遵循WHO预认证的一般指南。研究设计应采用单剂量交叉设计，以Velpatasvir 100mg片剂为测试产品，与固定组合的Sofosbuvir和Velpatasvir作为对照产品。由于Velpatasvir的低溶解性和复杂的生产工艺，建议同时进行空腹和餐后生物等效性研究，除非有充分理由。健康成年受试者即可，无需患者。生物等效性评估应基于Velpatasvir的测定。样本量应根据Velpatasvir的体内变异性计算。洗脱期应为7天。血样采集应密集，以准确表征Velpatasvir的Cmax和AUC0-t。分析方法应采用LC-MS/MS，足够灵敏以检测5%的Cmax浓度。统计标准为AUC0-t和Cmax的相对均值90%置信区间应在80.00-125.00%之间。对于高变异性药物，可采用完全复制设计研究以扩大接受范围。 以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 |
