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微生物治疗药物：制造方面的挑战
出自识林
2019-06-07
随着对专门选择或设计用于治疗疾病的细菌越来越多的关注和希望寄托，开发这类微生物药物的公司可能会遇到有可能花费数百万美元或减缓其进展的障碍。障碍是什么？微生物药物的制造问题。
微生物药物是指利用正常微生物或调节微生物正常生长的物质研制而成的药物制剂，包括粪便菌群、活体生物药和小分子微生物调节剂等。简而言之，就是利用微生物维持、重建或恢复健康的人体微生物群体平衡体系，进一步治疗相关疾病。
微生物药物行业已经从风险资本家和股东那里获得了数百万美元的投资，并且在未来几年内可能还会获得更多。对于爆炸式发展的微生物药物行业来说，制造问题是最大和最明显的障碍。目前几乎所有微生物药物公司都处于临床试验 的第一阶段，许多公司已经在努力应对生产挑战。一些公司正在租用空间建立小规模生产线，另外一些公司则正在对自己的制造设施进行早期和大规模投资。一些投资者，包括盖茨基金会，正在寻找新的制造理念。
Chardan 投资银行专门针对微生物药物公司的高级研究分析师 Taylor Feehley 表示，“制造并非微不足道。就我们目前所见，一些公司似乎能够成功的生产产品，至少可以生产临床试验阶段的产品。这表明挑战是可以克服的。”
对于几乎所有其它类型的药物（可能细胞和基因治疗 药物除外）而言，公司都可以将药物的实际生产外包给已经熟悉 FDA 要求并且配套装备和系统能够应对制造挑战的合同制造商（CMO）。尤其是在后期更大规模临床试验期间，CMO 有时可以更高效地生产所需药品。
但是大多数药品 CMO 都不曾接触过活细菌治疗药物。这有各方面的原因：一些 CMO 担心公司要求他们培育的细菌可能会污染工厂同时生产的其它更传统的药物；用于药物的细菌生长也与传统制药过程非常不同，例如，细菌通常需要在低氧环境中生长，并且很少有 CMO 的条件可以适应其生产。
制药与生物制药外包协会（一家代表 CMO 和合同研发与制造组织的非营利性贸易团体）主席 Gil Roth 指出，虽然协会成员无法谈论具体项目，但根据所涉及的设施和细菌问题，一些人很可能已经拒绝了微生物药物公司的外包请求。另外，一些法规似乎暗示 CMO 必须搭建专用设备和生产线，一些 CMO 可能不想冒风险。
一家名为 Synlogic 的微生物药物公司技术运营主管 Tony Awad 表示，即使 CMO 愿意并且能干，他们通常更善于杀死细菌，而不是培养细菌。在传统药物领域，“他们通常会破坏大肠杆菌以获取细菌体内的物质。而对我们来说，我们更关注细菌本身。”还有其它有能力生产并且可以保持微生物存活的制造商，例如，益生菌胶囊制造商，但是他们对 FDA 监管制药商的标准不够熟悉。
Synlogic 于去年 12 月份与 Azzur 集团拥有的麻萨诸塞州 Waltham 市的洁净室空间签订了 44 个月、470 万美元的租约。这个空间使 Synlogic 有机会生产足够的药物用于早期临床试验。Synlogic 是 Azzur 洁净室空间的第三个客户，并且可能不会是唯一一个生产微生物药物的租户。Azzur 集团总经理 Ravi Samavedam 表示正在与其他两家微生物药物公司沟通。
而总部位于麻省剑桥的 Vedanta Biosciences 公司则采取了不同的策略 — 建立自己的制造工厂。Vedanta 公司正在针对其药物进行 2 期临床试验，该药使用一组确定的细菌来治疗艰难梭菌感染，同时还有针对食物过敏和炎症性肠病的两个 1 期试验。该公司还致力于制造一种与癌症免疫治疗药物一起使用的微生物药物。该公司三年来一直致力于对制造工艺 的研究。Vedanta 首席技术官 Dan Couto 表示，“对于一家临床前公司来说，这样做有点不合时宜，通常不会那么早就开始研究制造工艺。”
但这是必要的，尤其是 Vedanta 的制造工艺比 Synlogic 的制造工艺更复杂。Synlogic 对于所有药物仅使用一种细菌；而 Vedanta 的每个治疗药物都有多达十几种不同的细菌类型。Couto 表示，“你不只是开发一个工艺，你开发的是八九十来个工艺”。每个工艺都必须满足独特的细菌需求。例如，一些细菌的细胞壁比其它细菌更薄，这使得它们更脆弱。
在第一波开展临床试验的微生物药物公司正在设法对付制造问题的同时，其他组织正在开辟路径使下一代微生物药物制造更加容易。盖茨基金会预计将在未来几周内为希望开发低成本微生物制造方法的科学家提供资助，尤其是针对可能帮助营养不良婴儿的细菌。
而传统合同商也在努力填补这一空白。总部位于瑞士的一家 CMO 公司 Lonza 于今年 4 月宣布，其正与生产益生菌和其它产品的丹麦公司 Chr. Hansen 合作成立一家新公司。两家公司称他们的合资公司将成为第一个细菌治疗药物的合同开发和制造组织。两年前，Lonza 的首席执行官 Marc Funk 曾表示，可能有一家公司曾询问关于微生物药物制造的情况。“但在过去 8 到 12 个月里，我们每个月都会收到三四家公司的问询。”在 4 月份宣布成立合资公司后，问询数量进一步增加。但 Funk 表示，新的合资公司可能需要数年时间才能兑现其制造承诺，而并非每家公司都愿意或能够等待。
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参考资料 Microbiome therapies could be the next frontier in medicine. But how exactly do you make them? STAT.
