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BMC Medicine发表论文对基于替代标志物的获批药品提出质疑
出自识林
BMC Medicine发表论文对基于替代标志物的获批药品提出质疑
2018-03-27
3月21日，BMC Medicine期刊发表的一项新研究结果，使基于疾病替代标志物的获批药品治疗效果程度评估中的潜在问题受到关注。
这项研究由耶鲁大学、埃克塞特大学医学院和波士顿贝斯 - 伊斯雷尔女执事医疗中心外科部的研究人员撰写，比较“基于替代标志物 支持美国FDA批准新药的关键性临床试验中的治疗效果”与“相同适应症上市后研究中观察到的效果”。
这项研究得出的结论认为，很多批准后药品临床试验 与之前公布的关键性临床试验不能直接相比，尤其是在终点选择方面。尽管支持美国FDA批准的新药的基于非连续疾病替代标志物（non-continuous surrogate markers of disease）的关键性临床试验治疗效果，通常比使用替代标志物作为临床研究终点的上市后研究中观察到的治疗效果效果更大；但对于使用连续性疾病替代标志物（continuous surrogate markers）的关键性临床试验和批准后研究，没有证据表明存在差异。
论文第一作者、耶鲁大学研究助理Joshua Wallach解释说：“我认为最令人惊讶的结果之一是，我们常常无法对药品获批后进行的临床试验进行定位，这些试验用相同的药物（适应症）来评估同一种药物的使用情况，与用于支持FDA批准或适用的患者相关终点的试验相同。基于替代标志物作为主要结果批准药品后，应进行额外的临床试验确认长期安全性和有效性。”
该文章还指出，FDA咨询委员会可能有必要调查为什么相同药品相同替代标志物"并不总是在上市后研究中准确重复"。
“还应加强上市后临床研究的要求，加强生命周期 评估。特别是，研究者应该进行具有足够样本量、研究持续时间和设计特征（包括终点）的上市后研究，以便与关键性临床试验比较。”
这项研究是去年5月发表的另一篇论文的继续，两篇论文的两位共同作者相同，研究敦促FDA在增加对替代标志物的依赖时采取谨慎的态度。
预期FDA将使用更多替代终点 信息，正如《21世纪医药法案 》要求FDA在官网上公布所有替代终点（至少一年两次），这些替代终点是药品获批或生物制品获得许可的基础。
结果和结论
在2005年至2012年期间，研究人员发现FDA基于一项或多项使用替代标志物的关键性临床试验批准了88个新药，用于90个适应症。其中，针对27个适应症的27个新药基于使用替代标志物作为主要终点的关键性临床试验获批，可与至少一项上市后研究匹配，总共43个匹配。
“对于使用相同非连续替代标志物作为试验终点的12个匹配中的9个（75％），关键性临床试验比上市后研究治疗效果范围更大，”研究发现。 “平均而言，治疗效果比上市后研究治疗效果高50％（获益更多）。”
对于使用相同连续替代标志物作为试验终点的31个匹配中的17个（54.8％），关键性临床试验比上市后研究治疗效果范围更大，他们发现，虽然平均而言，关键性临床试验和上市后研究之间的治疗效果没有差异。
在解释这些结果时，作者表示，研究结果“突出了评估基于疾病替代指标批准的药品治疗效果的严重程度的潜在问题。此外，我们发现许多上市后研究与之前公布的关键性临床试验不能直接相比，特别是在终点选择方面。”
但研究人员还表示，他们不明白为什么连续和非连续替代标志物之间存在差异。
作者在结论中表示：“对增加对使用替代标志物的规模更小和时间更短临床试验的依赖的新提议，存在出现范围更大和可能被夸大的治疗效果的风险，可能最终缺乏可重复性或普遍性。政策制定者、医生和患者应谨慎地解读基于疾病替代标志物作为主要终点的治疗效果，在没有临床结果的情况下，监管机构和支付方应该关注那些经过验证的替代标志物。”
Wallach补充说：“我们希望我们的工作能够引发更大范围的讨论，讨论为什么相同药品使用替代标志物进行的上市后研究并不总是准确重复，以及这种重复失败的频率应该是多少。此外，这可能成为FDA和药品申请人加强上市后临床证据生成的机会，尤其是基于替代标志物获批的药品。”
编译：识林-榕
参考资料：
Joshua D. Wallach, Comparison of treatment effect sizes from pivotal and postapproval trials of novel therapeutics approved by the FDA based on surrogate markers of disease: a meta-epidemiological study, BMC Medicine2018 url
Alison M Pease, Postapproval studies of drugs initially approved by the FDA on the basis of limited evidence: systematic review, BMJ 2017; 357 (Published 03 May 2017) url
Approvals Based on Surrogate Markers: Research Raises Questions, RAPS news, 2018/03/21
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