首页 > 资讯 > 我国生物类似物技术指南姗姗来迟

出自识林

2014-10-29 识林

多种生物制品专利期临近，各国为缓解医保压力、提高药品可及性，均着手完善生物类似药(Biosimilar) 的监管要求。我国生物类似物研发与评价技术指导原则（征求意见稿）也于今日发布。

目前国内已批准上市一些非创新性生物制品（细胞因子，胰岛素，生长激素重组人II型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白，抗CD25人源化单克隆抗体）：或按新药研发；或在药学研究与临床前研究阶段，与原研进行比对研究；某些品种的临床研究，也需和原研进行PK比较。生物类似药研发与评价技术指导原则的出台，强化了与原研品种的比对研究，规范了技术要求。

本指导原则列出了基本原则、药学、临床前、临床研究和评价的一般考虑以及各个项目要求，并介绍了适应症外推、产品说明书的考虑；开发思路和技术要求与WHO、FDA草案接轨。

生物制品差异大，相似性的评判标准不如化药明确。指南对于“药学的生物学活性、免疫原性、药学研究相似性的评价、非临床研究相似性的评价”的表述，是“对相似性的评判，应根据与临床效果相关的程度确定评判相似性的权重，并设定标准”；对“临床药理学”的表述，是“应预先设定相似性评判标准，并论证其合理性”。企业应根据具体品种、选用方法提出合理范围以判断相似性；同时也留出监管者裁量的空间。

指导原则实施过程或产生如下问题：对于不同时期批准的同一品种，如已上市的、正在进行临床研究的、同生物类似药指导原则实施后批准的品种，监管部门将如何区别要求？生物类似药的申报路径，如何与《注册管理办法》生物药现有的7类、10类、15类结合？生物类似药同与原研相比有序列改变的“Me-Better”新药，技术审评有何不同要求？

以下方面与美、欧、WHO相关指南仍有明显不同，部分话题或因监管部门后续出台措施，而继续变化:

1. 生物制品、生物类似药的名称
在生物制品命名上，中国的中文名称按照《中国药品通用名称》中生物制品通用名称命名原则，英文可采用WHO 的国际非专利（International Nonproprietary Names，INN）命名规则。已有INN名称的，亦可采用。由于对单抗没有明确规定，多数单抗的名称是此结构：重组抗CD25人源化单克隆抗体注射液；有少数厂家采用INN命名的音译，如尼妥珠单抗，曲妥珠单抗。本次2015年药典修订页未对生物制品的命名修订。
WHO建议，生物类似药的通用名，仍采用INN命名；欧美、WHO都认为生物类似物应有商品名。从下表-欧盟已获批的生物类似药中可以看到名称（Medicine Name）；但日本对biosimilar的名称，会采用INN+BS+公司名；如：Epoietin Alfa BS “JCR”，BS代表“biosimilar”，JCR是公司名。

这与化药仿制药（generic drug）的命名不同；中国的仿制药一直有商品名；欧美的generic drug没有商品名（proprietary name ,brand name），在药品标签和EMA、FDA官网上只能看到产品的name/ Drug Name是通用名。

2. 生物类似药的临床可替换性（interchangeable，substitutability）
中国的生物类似物指南，对临床可替换性没有规定，因为国内都是医生开药，医生不会随便换药，医生会根据患者的经济情况、医保报销、原研药、类似物的实际效果来给患者开药。
欧美的获得可替换性批准的生物类似药，法律上规定：职业药师可以配发原研药，或仿制药。但是，①到目前没有interchangeable的上市产品，欧洲批准的17个biosimilar，都没有批准substitutability；美国没有批准上市的Biosimilar；②药师在用生物仿制药替换原研药前，需不需要通知开处方的医生等具体要求，还没有明确，FDA的指南 Considerations in Demonstrating Interchangeability to a Reference Product还没有公布；③欧美国家的职业药师需要时间来对Biosimilar积累经验，制造商必须供大量的临床数据以获得广泛认可；④职业药师配发原研药，还是仿制药，会受保险公司的影响。

3. 标签
本指导原则的“说明书”部分内容，与WHO建议一致。当批准的适应症少于参照药时，WHO建议，未批准的适应症安全信息可以省略，但应声明不适用未批准的适应症；除非认为需要通知患者和医生，以应对适应症外用药。
美国的指南Labeling for Biosimilar Biological Products，还没有公布。

4. 药物警戒及上市后监管
本指导原则的“药物警戒”部分的要求，其实施可能短时间内难与欧美接近。相对而言，我国药物警戒和上市后监管体系薄弱。生物制品的质量受物料、工艺的影响大，检测不能充分表征；而且生物类似药本身是基于比对研究上市，有很多不确定因素在临床试验中没有足够的样本量和时间能够发现；所以对生物制品、生物类似物应有更严格的监管。
在药物警戒方面，欧美已有法规、指南等相关文件和多年实施，临床试验期间的不良反应，需提交DSUR （Development Safety Update Report）或年报；申请上市，应提交风险评估与减轻策略（risk evaluation and mitigation strategy,REMS，向FDA提交）或风险管理计划（Risk management plan，risk minimisation plan，向EMA提交）。
在上市后的监管方面，FDA对变更、偏差报告（Biological product deviations reports）有详细规定；我国的补充申请因有国家局审评、省局审评国家局备案、省局备案三类；省局和国家局的技术要求能否一致，也是很重要的问题。

药监部门的规定正在出台中，制药界的研发也火热进行中。美国对Biosimilar、interchangeable的相似性、可替换性要求极高，也难阻挡Biosimilar的研发热潮。Novartisa已经向FDA递交了Neupogen（安进产品）的Biosimilar申请；安进/Actavis公司正在研发西妥昔单抗（cetuximab）、贝伐单抗（Bevacizumab）、曲妥珠单抗（trastuzumab）、利妥昔单抗（rituximab）这4个抗肿瘤产品、阿达木单抗（adalimumab）、英夫利昔单抗（infliximab）这两个TNF抑制剂产品，安进已有Enbrel。还有很多跨国企业和生物技术公司的联合开发此处不列举。而罗氏公司专注创新生物制品，如新给药途径，ADC产品，新靶点产品；来应对专利到期产品被仿制而冲击的市场。

对于中国企业来说，进军生物类似药领域，可能是结合自身的优势（有带头人、有技术，有合作伙伴，有同一适应症领域产品、有流通领域优势、地方政策等）才做的，或者可能做到什么程度就转让出去。公司的情况都不同，但在生物技术产品的技术门槛高，保证产品工艺稳定、质量可靠的难度大于小分子药物，企业对产品的技术细节（质量、临床）也将会和FDA、CFDA有更多科学性的探讨。

未来10-15年是生物仿制药的黄金发展期，能有多少Biosimilar获得许可上市，尤其是重磅炸弹的类似药；生物类似药在处方中的地位，能跟化药仿制药相近吗，值得期待。

如果你对该指南内容有任何意见或建议，请进入【识林讨论《生物类似药研发和评价技术指导原则》征求意见】反馈。

作者：识林-榕 2014-10-29

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