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FDA 批准 Papzimeos：单臂试验支持罕见病药物完全批准
出自识林
FDA 批准 Papzimeos：单臂试验支持罕见病药物完全批准
2025-09-16
FDA于8月14日批准了Papzimeos（zopapogene imadenovec-drba），成为美国首个用于治疗复发性呼吸道乳头状瘤病（Recurrent Respiratory Papillomatosis，RRP）的疗法。申办方Precigen曾在2023年8月宣布获得FDA的同意将1/2期研究作为单个关键试验，利用人乳头瘤病毒（HPV）特异性免疫反应作为替代终点以支持加速批准。然而FDA走得更远，直接授予了完全批准。
RRP是一种罕见疾病，其特征是HPV诱导的气道乳头状瘤反复出现，患者通常需要多次手术。Papzimeos是一种基于非复制型腺病毒载体的免疫疗法，旨在刺激患者的免疫系统对抗病毒感染的细胞，从而控制疾病进程。此次批准基于一项单臂、开放标签的1/2期剂量递增加剂量扩展研究，评估了Papzimeos在过去12个月内接受过三次或以上手术的成人RRP患者中的安全性和有效性。
至少在罕见病领域，Prasad也许并非如外界所说那样保守
在FDA的批准公告中，CBER主任Vinay Prasad医学博士指出，随机试验并非批准医疗产品所必需，在某些情况下，单臂试验等非传统研究设计同样可以满足需求。他强调，FDA始终要求针对具体医疗产品和疾病提供恰当的临床研究，对于面向数千万健康人群的产品与面向数百或数千名患有独特疾病的患者的产品，其要求必然不同。值得一提的是，Prasad一贯对FDA放宽临床要求加速审批持有批评态度。就在批准该药不久前，他还经历了一场离职10天又回归的动荡事件。
FDA的监管框架长期以来一直认可基线对照和其他历史性对照试验用于证明药物有效性。2019年12月发布的《证明人用药品和生物制品的有效性的实质性证据》指出，实质性证据的有效性标准需要专家判断，包括接受那些“确定性低于随机对照研究”的研究设计。2001年5月适用的ICH《E10 临床试验中对照组的选择》明确承认基线对照研究是一种在特定情况下适用的历史性对照组类型。在罕见疾病领域，FDA在2024年12月发布的《关于严重病症的加快审评计划 - 药品和生物制品的加速批准》修订指南提到，在罕见疾病中，单臂试验可能是重要的选择，前提是这些疾病具有明确的病理生理学和疾病进程。从本质上讲，历史性对照被法规认可，可以成为“充分且良好对照的研究”，从而支持FDA对有效性的结论。
但除了指南层面，监管机构对非传统研究设计的接受还是需要基于大量经验并运用判断力。Papzimeos的批准有助于申办方理解在何种情况下基线对照研究是合适的。
行业专家James E. Valentine 和Sarah Wicks 基于当前可以获得的信息对这项批准进行了分析，编译要点如下，可供参考。
为什么单臂试验适用于RRP
RRP在美国大约影响27000名成年人，此前没有FDA批准的疗法。该疾病以复发性、快速生长的乳头状瘤为特征，需要频繁手术。由于手术后乳头状瘤的复发几乎是普遍现象，单臂研究允许与疾病已知的自然史进行有意义的比较，因为不复发（定义为在研究期间无需手术）可以可靠地归因于治疗效果。这类似于实体瘤试验，自发的肿瘤消退极为罕见，因此单臂研究一直是主要方法。
在Papzimeos的1/2期研究中，主要疗效终点是完全缓解（Complete Response），定义为治疗后12个月内无需RRP手术的患者比例。关键的次要终点包括HPV特异性免疫反应、通过Derkay评分衡量的乳头状瘤生长程度以及通过声音障碍指数-10（Vocal Handicap Index-10，VHI-10）衡量的生活质量。
为了招募足以检测到治疗效果的人群（即，充分富集研究），研究招募了在过去12个月内接受过三次或以上手术的RRP患者。这意味着如果患者未接受治疗，他们更有可能复发并需要额外手术。在伦理上，如果采用传统研究设计，将患者随机分配接受安慰剂12个月是不道德的。
主要终点的治疗假设是客观的（手术）和大幅度的（完全缓解），这两个关键特征有助于减少或克服可能与开放标签试验相关的偏倚。知晓治疗分配不太可能影响受试者对以手术干预为结果的感知、行为和结果报告。
申办方和研究者对于RRP中HPV诱导乳头状瘤的病理生理学有着深刻理解。Papzimeos对疾病因果途径作用机制产生影响，如它产生了针对HPV 6和HPV 11的特异性T细胞反应，这使得FDA有理由相信，尽管缺乏对照，但偏离预期自然史的情形应归因于药物。
单臂试验常见于罕见病药物批准
Papzimeos的批准并非孤立事件。在过去一年中还有多个案例表明罕见病单臂研究能够建立有效性。从2024年8月至今，FDA批准的22种新型非肿瘤罕见病药物中，近20%（4种）是基于单臂试验批准的；除了Papzimeos，还包括：
- 2024年11月批准的Kebilidi（eladocagene exuparvovec-tneq），用于治疗芳香族L-氨基酸脱羧酶（AADC）缺乏症；
- 2024年12月批准的Ryoncil（remestemcel-L-rknd），用于治疗类固醇难治性急性移植物抗宿主病（SR-aGvHD）；
- 2025年2月批准的Gomekli（mirdametinib），用于治疗I型神经纤维瘤病（NF1）。
这些案例都显示出FDA不断进步的认知，即满足实质性有效性证据的要求应当与产品和患者群体具体情况进行协调，灵活考量。
FDA近期针对罕见病药物的一大利好是罕见病证据原则（RDEP），并即将推出Bespoke极罕见病定制疗法新通道。
值得关注的是，我国已开始在更广泛的肿瘤治疗领域探索单臂试验支持常规批准，CDE刚于8月20日发布了《单臂临床试验用于支持抗肿瘤药物常规上市申请技术指导原则（征求意见稿）》。
识林-实木
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适用岗位及工作建议： - 临床（Clin）：必读。在设计和执行单臂临床试验（SAT）时，应特别关注试验的适用条件，包括适应症的选择、外部对照数据的清晰度、药物作用机制的明确性以及试验药物的有效性。建议与药审中心沟通，确保试验设计符合指导原则。
- 注册（Reg）：必读。在准备抗肿瘤药物的上市申请时，需依据本指导原则评估SAT结果能否支持常规批准，并与药审中心沟通研发策略和注册计划。
- 研发（R&D）：必读。在药物研发过程中，应考虑SAT作为确证性研究的适用性，并与药审中心沟通，以确保研发模式符合指导原则。
适用范围：
本文适用于抗肿瘤治疗性药物，不包括细胞治疗和基因治疗产品。适用于创新药或仿制药、生物类似药、原料药等注册分类。发布机构为中国国家药品监督管理局药品审评中心，适用于Biotech、大型药企、跨国药企等企业类别。 文件要点总结：
单臂临床试验（SAT）在抗肿瘤药物领域中，可支持药物常规上市申请，尤其在无法开展随机对照试验（RCT）的情况下。SAT作为确证性研究的适用性考虑包括：适应症为无法开展RCT的肿瘤、外部对照数据的清晰度、药物作用机制的明确性以及试验药物的有效性突出。研发模式可分为组合式SAT模式（CSM）和单一式SAT模式（SSM），前者通过多个独立SAT增加样本量并验证结果，后者在极高治疗需求和突出疗效的情况下，可能仅通过一个SAT支持常规批准。申请人需与药审中心沟通，确保研发策略和试验设计符合指导原则，以降低SAT局限性带来的风险。 以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 岗位必读建议： - 注册部门：深入了解FDA关于证明药品和生物制品有效性的指导草案，以便在新药申请（NDAs）和生物制品许可申请（BLAs）中准确呈现有效性证据。
- 研发部门：掌握临床试验设计、终点选择和统计考量，确保临床研究的质量和结果的科学性。
- 临床部门：熟悉临床证据的质量要求，包括试验设计、终点和统计分析，以指导临床试验的规划和执行。
文件适用范围：
本文适用于化学药和生物制品，包括创新药和仿制药，由美国食品药品监督管理局（FDA）发布，主要针对大型药企、Biotech公司、跨国药企以及CRO和CDMO等企业。 文件要点总结： 实质性证据标准：强调药品和生物制品必须通过“实质性证据”来证明其有效性，这通常需要充分和受控的临床研究。 临床证据的质量：讨论了试验设计、试验终点和统计考量对临床证据质量的影响，以及如何通过这些因素来确定有效性。 临床证据的数量：详细说明了基于两次充分和受控的临床研究、一次加上确认性证据或依赖于FDA之前对已批准药品有效性发现的证据来满足实质性证据标准的情形。 特殊情况下的灵活性：在疾病危及生命或严重致残且医疗需求未得到满足、疾病罕见或进行人体有效性试验不道德或不可行的情况下，可能需要额外的灵活性。 安全性与有效性的综合考量：虽然实质性证据的发现对FDA批准至关重要，但批准决定还需要确定药品对预期使用安全，这涉及到对药品风险和益处的综合评估。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 必读岗位： - 注册（RA）：需了解加速审批流程，以便为严重病症的新药和生物制品申请加速审批。
- 研发（R&D）：应关注加速审批标准，以指导研发方向和策略。
- 临床（Clin）：需掌握加速审批要求，以确保临床试验设计符合规定。
- 市场（Mkt）：了解加速审批流程，以便制定市场准入策略。
工作建议： - RA：审查加速审批的资格和要求，准备相应的申请文件。
- R&D：根据加速审批标准调整研发计划，确保项目符合加速审批条件。
- Clin：设计临床试验时，确保试验设计能够支持加速审批的要求。
- Mkt：基于加速审批流程，规划产品的市场推广和准入策略。
适用范围：
本文适用于化学药和生物制品，包括创新药和生物类似药，由美国FDA发布，适用于Biotech、大型药企、跨国药企以及CRO和CDMO等企业类别。 文件要点总结： - 加速审批资格：明确了药品和生物制品在严重病症治疗领域中，满足特定条件时可申请加速审批。
- 审批流程优化：强调了FDA对加速审批流程的优化，以提高审评效率。
- 临床试验要求：规定了为支持加速审批，临床试验设计和终点选择的具体要求。
- 后续研究义务：强调了获得加速批准后，企业需进行的后续研究以验证临床效益。
- 沟通与合作：鼓励企业与FDA在加速审批过程中进行积极的沟通和合作。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 |
