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日本 PMDA 明确生物类似药免去 CES 的路径
出自识林
日本 PMDA 明确生物类似药免去 CES 的路径
2026-06-04
5月12日，日本厚生劳动省发布问答文件，澄清在某些情况下生物类似药的有效性比对研究（CES）可能被视为不必要，鼓励申请人通过面对面咨询与PMDA就CES必要性进行个案咨询。随后PMDA于5月28日发布早期考虑文件（比较少见地同步发布日文和英文版），阐述CES必要性的具体考虑。至此日本药监正式明确生物类似药开发可免除CES。
PMDA指出，申请人需基于质量比对研究结果、PK比对研究（或PK/PD比对研究）结果以及对产品特性的充分理解，证明质量属性差异不影响疗效、安全性和免疫原性，并且可以建立与参照药的生物相似性。
当通过PMDA面对面咨询会议讨论CES必要性时，申请人应清楚解释无需CES即可建立生物相似性的理由。
申请人应提供的质量相关数据包括：
- 质量属性与PK、疗效、安全和免疫原性之间关系的信息；
- 质量比对研究的计划或结果，且申请人应解释所选测试项目、批次数量和评估方法的适当性，包括每个质量属性的风险评估结果，并提供适当科学理由解释质量属性差异对疗效、安全和免疫原性的潜在影响。
临床研究相关数据包括：PK比对研究概述；解释PK比对研究中安全性评价；免疫原性评估；PD评价的实施和适当性，如适用；以及对于参照药批准的适应症（至少是生物类似药初始上市申请中拟包括的适应症），应解释申请适应症的理由。
此外，PMDA指出，当目标疾病为罕见病且申请人提出CES难以实施时，应提供解释说明，包括关于目标疾病患者数量的信息。
尽管生物类似药免除CES是近年来国际药监的大趋势，但各国处理方式还是有一定差异。
此前5月19日，加拿大卫生部（HC）发布定稿指南，明确通过强化分析表征和比对研究来简化临床要求。但HC强调，如果研究中发现重大差异，则该药物可能无法被视为生物类似药，此时即使采用CES也无法合理论证重大差异。HC还明确对照药获批的所有适应症均可应用于生物类似药，无需进一步论证。
FDA于2025年10月29日发布指南修订版征求意见稿，建议申办者可自行评估相似性，并采用简单的人体试验即可申报。其前提是：参照药和生物类似药均来自克隆细胞系，高度纯化，并且可以通过分析方法很好地表征；参照药的临床疗效与质量属性之间的关系可被理解，并且这些属性可以通过比较分析评估（CAA）中进行对比；人体药代动力学相似性研究可行，且具有临床相关性。适应症方面，FDA仍然实施可互换的监管模式，尽管近年来也在不断简化要求。
相比之下，PMDA并非“默认”免去CES，尚需申请人面对面沟通其必要性，且需讨论适应症选择。
作者：识林-实木
识林®版权所有，未经许可不得转载
【文件概要】
该文件探讨生物类似药与参照生物制品相似性验证中比较有效性研究（CES）的必要性判断标准。文件指出，随着分析技术进步，质量对比研究在检测生物类似药与参照产品差异方面比CES更敏感。基于质量属性相似性、PK研究结果及产品特性理解，当能证明差异不影响有效性、安全性和免疫原性时，可考虑免除CES。文件明确了与PMDA进行个案咨询时的材料要求，包括质量相关数据（如作用机制、分析方法、细胞基质差异）、临床研究数据（如PK研究设计、适应症外推依据）及罕见病特殊情况说明。 【适用范围】
本文适用于遵循日本《生物类似药质量、安全性和有效性保障指南》的生物制品开发企业，主要针对生物类似药开发者与PMDA的早期咨询阶段，涉及单克隆抗体等复杂生物药。适用对象包括日本本土及跨国生物制药企业、CRO/CDMO等。 【影响评估】
本文可能减少生物类似药开发中不必要的CES，降低研发成本和时间。企业需加强质量对比研究能力，并提前与PMDA沟通豁免CES的科学依据。对已依赖CES作为主要相似性证据的企业需调整开发策略。 【实施建议】
必读岗位： - 注册：主导PMDA咨询材料准备，整合质量与临床数据；
- 研发：优化质量对比研究设计，确保覆盖关键属性；
- QA：审核分析方法与风险评估的合规性；
- 临床：参与PK研究设计，评估适应症外推合理性。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 【文件概要】
本文针对日本《确保生物类似药质量、安全性和有效性的指南》第二部分发布问答补充说明，重点澄清生物类似药适应症外推的科学依据与监管要求。文件明确当生物类似药在质量属性、非临床药理研究及药代动力学（PK）/药效动力学（PD）比较研究中证明与原研生物药高度相似，且特定适应症中疗效可比性及安全性无差异时，可基于现有数据豁免疗效比较研究，直接授予该适应症。对于原研药多适应症场景，若药理作用相似且无安全性隐患，即使未开展临床试验验证，也可通过外推机制授予其他适应症，但需结合质量比较数据和其他证据综合评估。文件建议申请人在具体案例中通过咨询PMDA（如面对面会议）确认豁免疗效研究的可行性。 【适用范围】
本文适用于在日本申报生物类似药（包括单克隆抗体、重组蛋白等）的企业，涵盖创新生物药与生物类似药的开发与注册，主要针对Biotech、大型药企及跨国药企的注册、研发和临床团队。监管机构为日本PMDA和厚生劳动省（MHLW）。 【影响评估】
本文通过细化适应症外推标准，可能缩短生物类似药的临床开发周期并降低研发成本，但企业对质量相似性和非临床数据的论证要求将更严格。未充分论证外推科学合理性的申请可能面临监管驳回风险。 【实施建议】 - 必读岗位：
- 注册：需结合指南修订申报策略，提前规划适应症外推的科学依据，并与PMDA预沟通。
- 研发：强化质量属性对比研究设计，确保PK/PD数据足以支持疗效外推。
- 临床：优化试验方案，重点验证关键适应症，减少冗余研究。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 【文件概要】
该文件由日本PMDA发布，针对生物类似药（バイオ後続品）与参照生物制品（先行バイオ医薬品）的等效性验证中是否需要开展有效性比较试验（有効性比較試験）提出早期考量（Early Consideration）框架。文件基于分析技术进步和监管经验积累，提出在满足以下条件时可豁免有效性比较试验：通过质量对比试验（品質比較試験）和PK/PD研究证明产品差异不影响有效性、安全性及免疫原性，并需提交具体科学依据。核心内容包括适用范围判断标准（如作用机制一致性、分析方法可靠性）、豁免申请的必备资料（如品质特性关联性分析、临床数据包），以及需通过PMDA事前协商（対面助言）的流程要求。文件引用了2025-2026年国际最新研究（如Cohen等对生物类似药开发证据标准的综述）及ICH M18概念文件，强调豁免需基于个案科学评估。 【适用范围】
本文适用于日本市场生物类似药开发，针对与参照生物制品（包括单抗等复杂生物药）的等效性验证场景。适用企业包括本土及跨国生物制药企业、CDMO，尤其涉及需提交生物类似药上市申请的注册（RA）和研发（R&D）部门。不适用于化学仿制药或创新生物药。 【影响评估】
本文可能显著降低生物类似药开发成本和时间：若豁免有效性比较试验，企业可节省约30-50%临床开发费用（参考Goto等2025年研究）。但需加强质量对比试验的科学论证，并增加与PMDA早期沟通频次。对CDMO的分析方法验证能力提出更高要求。 【实施建议】
必读岗位： - RA：主导PMDA事前协商，整合品质比较数据与临床依据，制定豁免论证策略。
- R&D（CMC）：优化质量对比试验设计，重点分析关键质量属性（CQAs）与有效性关联性。
- Clinical：协助PK/PD研究设计，评估免疫原性数据是否支持豁免。
- QA：确保分析方法符合PMDA对灵敏度及特异性的要求。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 |
