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检查、指南、互认，EMA发布GMP 和 GDP 检查工作组2021年年报
出自识林
检查、指南、互认，EMA发布GMP 和 GDP 检查工作组2021年年报
2022-04-27
4月20日，欧盟EMA发布 GMP/GDP 检查员工作组 (GMP/GDP IWG) 2021年度报告。
该检查工作组于 1996 年成立，由于英国退出欧盟的影响，EMA 业务连续性计划 (BCP) 中断，导致没有 2018 年至 2020 年的年度报告。GMDP IWG 目前通过远程会议平台进行会议。
GMP/GDP IWG 就与药品生产质量管理规范 (GMP) 和药品经营质量管理规范 (GDP) 直接或间接相关的所有事项提供意见和建议。专注于欧盟层面 GMP 和 GDP 相关活动的协商和协调，并与国际合作伙伴当局保持密切合作。该工作组的作用和活动在其 2013 年修订的任务授权中有更详细的描述。
此年度报告按照 2021-2023 年 3 年工作计划的格式和目标制定。以下从三个方面概述主要内容。
一、检查和合规情况
2020年和2021年GMP和GDP检查
当前的 COVID-19 突发公共卫生事件对 GMP 和 GDP 检查员的工作产生了相当大的影响。旅行限制和卫生措施已导致暂停现场检查，而现场检查是验证是否合规的主要手段。2020年，IWG采取临时措施，通过“远程评估”促进持续的合规性验证，并同意自动延长进入EudraGMDP数据库的欧盟GMP证书的有效期。这些措施被纳入欧盟委员会发布的关于人用和兽用医药产品监管期望的问答中。
2021 年期间，GMDP IWG 同意将这些临时措施延长至 2022 年底，并监测突发公共卫生事件对检查实施和药品供应链的影响。
检查、不合规、质量缺陷：亚硝胺污染和沙坦类药物的教训
就将基于风险的选定集中授权产品 (CAP) 纳入不合规 CAP 的抽样和检测计划达成了普遍共识。产品清单将从 CHMP 第 5 条第 3 款《关于人用药中存在亚硝胺杂质的科学意见》建议的审查范围内的 CAP 中提取。这也是从沙坦类药物经验教训中的一项行动。
此外，还成立了一个起草小组，以审查分配给 IWG 的所有有关 GMP 的建议。
二、GMP和GDP指南修订
GMP 指南是根据 EMA-PIC/S 合作协议与 PIC/S 合作制定的。
《GMP指南：附录1（无菌药品的生产）》
起草小组于 2021 年 12 月完成了附录 1 的修订草案，计划于 2022 年通过。
《药品进口商的 GMP（附录 21）》
附录 21 已定稿并提供给欧盟委员会，以便于 2021 年出版。
《GMP 和上市许可持有人 (MAH)》
GMP 和 MAH 思考性文件已定稿并于2021 年 7 月发布。
《非免疫类兽用药品的生产（附录 4）》
更新附录 4 的概念文件已于 2021 年 10月完成并发布，以供利益相关者协商。
《GMP指南附录 11 和第 4 章——计算机化系统和文件管理》
更新第 4 章和附录 11 的概念文件的工作已经开始。
《免疫类兽用药制品的生产（附录5）》
更新附录 5 的概念文件已于 2021 年 10月完成并发布，以供利益相关者协商。
《对于依照GCP和GMP处理和运输人用试验用药品的申办者职责指南》
由于 BCP中断，该指南的工作于 2018 年暂停，但在 2021 年恢复，为 2022 年 1月临床试验法规的生效做好准备。该指南于 2021 年 12 月被 GMDP IWG 通过并提供给欧盟委员会发布。
问答 (Q&A)
为协调对各种 GMP 主题的解释和期望，开展了多项问答工作。以下是 2021 年发布的。
《基因治疗产品的生物来源起始物料的 GMP 原则问答》
《适用于作为原料药的粉碎植物和植物提取物初段生产步骤的 GMP 要求问答》
三、互认协议和国际合作
GMP互认协议（MRA）和其他协议
o 与包括美国FDA在内的多国互认协议
尽管新冠影响，MRA 相关工作在 2021 年得以维持。将兽药纳入欧盟-美国互认协议的业务范围的工作继续进行。已开始就 FDA 将 MRA 操作扩展到疫苗和血浆衍生产品的评估方式和范围开展准备工作。GMP/GDP IWG 继续提供论坛来讨论和阐明 MRA 实施的技术和实践方面。美国 FDA 的代表在 2021 年参加了GMP/GDP IWG 会议。此外，年报概述了与日本、加拿大、瑞士、澳大利亚、新西兰、以色列的现有MRA情况。
o 其他关于 GMP 的国际合作
欧盟与英国缔结的欧盟-英国贸易与合作协定自 2021 年 1月 1 日起暂时适用，等待批准程序完成。该协议包含一个关于医药产品的特定附录，其中涵盖了对欧盟和英国当局执行的GMP检查结果的认可。英国作为旁观者参加了 2021 年的所有四次 GMP/GDP IWG 会议。
EDQM 作为旁观者参加了 2021 年的所有四次 GMP/GDP IWG 会议，并在这一年向 GMDP IWG 通报了一些共同感兴趣的主题，包括抽样和检测计划的进展、年度 OMCL 会议的程序、EDQM 重新检查计划和 CEP 指导委员会。
与欧盟委员会及其他组织机构的合作
与欧盟委员会合作，监测新的立法进展，以评估对 GMP、GDP、检查或检查相关活动的潜在影响，并提出建议。特别关注与联合审计计划、人用和兽用药品立法修订相关的进展。此外，GMP/GDP IWG 保持对话并监测涉及共同利益领域的外部团体的发展。目的是交流小组的工作，并评估其他小组的活动对 GMP/GDP 指导、欧盟程序汇编和其他检查相关活动的影响。
o 药品检查合作计划 (PIC/S)
GMP/GDP IWG 继续与 PIC/s 在协调指南和程序、培训活动和（重新）评估检查员作为具有战略重要性的主题方面密切合作。IWG 和 PIC/s 联络员参加了彼此的会议和工作组。
o 人用药品注册技术协调会 (ICH)
GMP/GDP IWG继续就与特定章节和附录修订相关的一些主题进行咨询，并为ICH指南制定具体培训材料，包括Q9（质量风险管理）、Q12（生命周期管理）、Q13（连续制造）、Q14（分析方法开发）。
o 兽药注册技术协调会 (VICH)
GMP/GDP IWG 就制定兽药活性药物成分的 GMP 进行了咨询。
o 相关方
作为 EMA BCP 的一部分，正式的利益相关方会议被暂停。尽管如此，2021 年仍通过主席与 IWG 的一些成员和利益相关方代表的非正式会议继续交换信息。包括ISPE和PDA在内的多个组织参加了 2021 年与利益相关方的非正式会议。
o 质量工作组
除了 2021 年 9 月举行的年度联席会议和就共同关心的问题进行定期交流外，还成立了一个 IWG-QWP 联合小组，讨论如何最好地对协同加工的辅料进行调整。由于 BCP，过程分析技术 (PAT) 团队的工作于 2021 年暂停。
o 创新工作组 (ITF)
GMDP IWG 同意参加相关的 ITF 会议，以便为与企业就新技术进行早期互动提供平台，并在 2021 年审查了少数关于创新制造技术的案例研究。
其他合作主题
o 联合审计计划 (JAP)
2021 年，GMDP IWG 批准了对JAP 程序的修订，包括远程评估，以便在无法进行定期现场审计的危机时刻，可以进行远程评估以确定等效水平。此外，GMDP IWG 批准了合规小组的修订任务，选举了合规小组的新主席，并确认了一些成员资格的更新。
由于大流行的影响，仅进行了两次 JAP 现场审计。鉴于不断变化的大流行和旅行情况，已决定将常规 JAP 审计通常推迟一年，以便能够进行现场审计。在这一年中，合规小组从 13 次审计和 5 次 JAP 审计的结果中监测 CAPA 的实施情况。
o 欧盟检查程序汇总和信息交换
由于BCP机构，欧盟程序的汇总工作于 2018 年暂停。2021 年，通过引入 GMDP IWG 在 BCP 之前采用的程序恢复了工作。新版本（第 18 版）由当局于 2021 年底发布，其中包括以下重要更新：
- 一种新的合规管理程序，旨在识别和管理有可能受到不合规声明影响的生产商，以避免此类结果。
- 处理来自第三国当局或国际组织的严重 GMP 不合规信息的修订程序。
- 对“第三国生产商 GMP 状态验证协调程序大纲”程序进行了修改，以考虑到为应对新冠而采取的临时措施，并包括接受第三国检查的程序，第三国检查由MRA合作伙伴执行部分PIC/S互认SOP。
此外，对指南或格式进行了更改；
新版本已在EMA官网上发布，并将于 2022 年 7 月生效。
作者：识林-雪杉
识林®版权所有，未经许可不得转载。
适用岗位必读： - QA：确保计算机化系统的质量保证措施符合GMP要求。
- IT：负责计算机化系统的基础设施验证和数据安全。
- 研发：在系统开发和验证阶段，确保用户需求与GMP影响相符合。
- 生产：在操作阶段，确保数据的准确性和完整性。
适用范围：
本文适用于GMP监管活动中使用的所有形式的计算机化系统，包括化学药、生物制品等。适用于Biotech、大型药企、跨国药企等，由特定国家或地区的监管机构发布。 要点总结： 风险管理： 计算机化系统应在整个生命周期中应用风险管理，确保患者安全、数据完整性和产品质量。 人员合作： 需要流程所有者、系统所有者、合格人员和IT人员之间的密切合作，明确职责和访问级别。 供应商和服务提供商： 使用第三方服务时，必须有正式协议明确责任，评估供应商的能力和可靠性。 系统验证： 验证文档应涵盖生命周期的相关步骤，包括变更控制记录和偏差报告。 操作阶段要求： 包括数据交换的准确性检查、数据存储的安全性、审计追踪的建立、变更和配置管理、定期评估、安全性、事件管理、电子签名、批放行、业务连续性和归档。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 适用岗位： - QA（质量保证）：负责确保无菌药品生产过程符合GMP要求。
- 生产（Production）：执行无菌药品生产，需遵循GMP附录中的操作规范。
- 工程（Engineering）：负责厂房和设备的设计与维护，确保符合无菌生产要求。
- QC（质量控制）：进行无菌药品的质量检测，包括无菌测试和微生物监测。
工作建议： - QA：定期审查和更新无菌药品生产SOP，确保与GMP附录要求一致。
- 生产：培训员工，确保他们理解并能够执行无菌操作和环境监测。
- 工程：设计和验证HVAC系统，确保洁净室达到规定的空气洁净度等级。
- QC：制定和执行无菌测试计划，监控生产环境中的微生物和颗粒污染。
适用范围：
本文适用于无菌药品的生产，包括化学药和生物制品，由PIC/S和欧盟委员会发布，适用于跨国药企和Biotech公司。 文件要点： - 质量风险管理（QRM）：引入QRM原则，促进新技术和创新工艺的应用。
- 环境与过程监测：详细说明了无菌药品生产环境的监测要求，包括警戒限设定及趋势数据回顾。
- 无菌工艺模拟：提供了无菌工艺模拟要求的指南，强调了模拟测试的重要性。
- 质量控制（QC）要求：提供了与无菌药品相关的质量控制方面的具体要求。
- 术语表更新：对特定术语进行了解释，以便更好地理解和执行GMP要求。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 必读岗位： - QA（质量保证）：负责确保生产过程和产品质量符合法规要求。
- 生产（Production）：确保生产环境、设备和操作符合指南规定。
- 研发（R&D）：在开发新产品时考虑生产过程中的法规要求。
工作建议： - QA：定期审查生产流程，确保符合附录4的要求，特别是关于防虫、防尘和交叉污染的措施。
- 生产：设计和维护生产区域，以最小化昆虫和啮齿动物的风险，并实施定期的害虫控制计划。
- 研发：在产品开发阶段考虑生产过程中的稳定性和交叉污染风险，以及必要的清洁和去污程序。
适用范围：
本文适用于除免疫学兽药产品外的所有兽药产品的制造，包括预混料、体外寄生虫药物、含青霉素的兽药产品等。适用于欧盟范围内的兽药产品制造商。 文件要点总结： - 预混料生产要求：强调了使用大量植物材料时的害虫和啮齿动物风险最小化，以及生产区域的定期清洁和害虫控制。
- 体外寄生虫药物生产：允许在特定区域按批次生产，但需采取验证的清洁程序以防交叉污染。
- 含青霉素兽药产品生产：虽然不需要专用设施，但必须采取措施避免交叉污染和操作员安全风险。
- 样品保留：认可在最终包装中保留代表性样品的可行性，容器应与市场主容器材料相同。
- 无菌兽药产品：在获得主管当局接受的情况下，可在较低等级的洁净区域生产终端灭菌的兽药产品。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 必读岗位： - QA（质量保证）
- 生产（生产管理）
- 研发（研发部门）
- QC（质量控制）
工作建议： - QA：确保所有生产环节符合GMP要求，监控GMP各方面的监测数据，并做出相应决策。
- 生产：遵循验证的操作程序，对生产过程的所有阶段进行持续监控，并执行过程控制。
- 研发：在研发阶段就考虑免疫学兽药产品的特殊性，确保产品开发符合法规要求。
- QC：在生产过程中进行关键的质量控制，特别是在成品无法进行的关键控制点。
适用范围：
本文适用于生产免疫学兽药产品的企业，涉及生物制品，特别是在欧盟地区运营的Biotech和大型药企。 要点总结： - 生产原则：强调了免疫学兽药产品生产的特殊性，包括对污染和交叉污染的高风险控制，以及质量保证体系的重要性。
- 人员培训与保护：规定了员工在卫生、微生物学和特定产品知识方面的培训要求，以及针对使用生物制剂的员工保护措施。
- 生产环境与设备：明确了生产环境和设备的设计要求，以控制产品和环境风险，包括对生物制剂的适当隔离和清洁区域的使用。
- 质量控制：强调了过程控制的重要性，特别是在成品无法进行的关键控制点，以及对中间产品的样品保留要求。
- 生产操作：详细规定了生产过程中的操作原则，包括避免形成滴液和泡沫、处理意外泄漏、转移材料的操作、以及产品灭活和填充的要求。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 适用岗位及工作建议： - 临床（Clinical）：必读。确保所有临床试验遵循GCP原则，保护受试者权益，确保数据的准确性和可靠性。
- 注册（Regulatory Affairs）：必读。负责确保临床试验的合规性，包括伦理审查、授权和监督。
- 质量保证（QA）：必读。监督GCP的实施，确保临床试验的质量控制和质量保证。
- 药物警戒（PV）：必读。负责监测和报告临床试验中的不良事件和严重不良反应。
文件适用范围：
本文适用于欧盟成员国，涉及人类使用的药品临床试验，包括化学药、生物制品和疫苗等。适用于创新药、仿制药、生物类似药和原料药等注册分类。针对Biotech、大型药企、跨国药企、CRO和CDMO等企业类别。 文件要点总结： - 临床试验的GCP实施：明确所有临床试验需遵循GCP原则，保护受试者权利、安全和福祉，并确保临床试验结果的可信度。
- 受试者保护：强调在临床试验中对未成年人和无能力提供知情同意的成年人的特别保护措施。
- 伦理委员会的角色：规定伦理委员会在临床试验开始前需提供意见，并在试验过程中监督受试者保护。
- 不良事件和反应的报告：要求及时报告所有严重不良事件和严重不良反应，并在年度报告中包含所有疑似严重不良反应。
- 监管和合规性：强调成员国需采取必要措施确保临床试验的监管和合规性，包括制造、进口、标签和检查等方面。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 必读岗位建议： - GMP检查员：必须熟悉检查程序和质量体系框架，以确保检查的一致性和有效性。
- QA专员：需要了解GMP证书的发放和更新流程，以及风险管理程序。
- 注册专员：应关注与第三国制造商GMP状态验证相关的程序，以确保进口产品的合规性。
- 供应链管理：了解API和辅料制造商的检查时机，以保障供应链的质量和合规性。
文件适用范围：
本文适用于欧盟成员国的GMP和GDP检查机构，涵盖了化学药品和生物制品，包括创新药和仿制药。适用于所有在欧盟内生产或进口药品的企业，包括Biotech、大型药企、跨国药企以及CRO和CDMO等。 文件要点总结： - 检查程序更新：强调了根据2019/6号法规对GMP检查程序的更新，以确保与新的法规要求一致。
- 风险管理：提出了基于风险的决策制定程序，用于管理药品疑似质量问题的报告。
- GMP证书管理：明确了GMP证书的发放、更新流程，以及在EudraGMDP数据库中的记录要求。
- 跨境检查协调：规定了第三国制造商GMP状态的协调验证程序，以保障进口药品的质量。
- 合规性管理：提出了处理严重GMP不符合情况的程序，以及保护公众或动物健康的协调措施。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 岗位必读建议： - QP（Qualified Person）：应熟悉远程批认证的条件与技术要求，确保在执行远程批认证时符合GMP要求。
- 生产部门：必须理解无菌药品生产、ATMP生产的特殊GMP要求，以及共享生产设施的交叉污染风险控制。
- 质量保证部门（QA）：需掌握GMP和GDP的问答内容，确保药品生产和分销的质量控制。
- 注册部门：应了解活性物质注册要求，以及GMP证书、不符合声明和生产许可的相关信息。
文件适用范围： 本文适用于人类和兽医药品，涵盖了化学药、生物制品、疫苗和中药等药品类型。针对创新药、仿制药、生物类似药、原料药等注册分类，适用于Biotech、大型药企、跨国药企、CRO和CDMO等企业类别。由欧洲药品管理局（EMA）发布，遵循欧盟（EU）的GMP和GDP指南。 文件要点总结： - 远程批认证/确认：更新了关于QP远程批认证的条件，包括技术要求和签名的最小要求。
- QP居住地要求：2023年7月新增内容，讨论了QP是否需要居住在授权站点所在的成员国。
- 无菌药品生产：强调了无菌药品生产的补充要求，包括对生产环境和过程的严格控制。
- ATMP生产：提供了针对先进疗法药品（ATMP）的GMP特定要求，包括生物来源起始物料的生产原则。
- 活性物质注册：详述了用于人类药品的人用活性物质的注册要求，包括制造商和进口商的义务。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 岗位必读建议： - ATMP制造商：应深入理解GMP原则在起始物料生产中的应用，确保产品质量、安全性和有效性。
- 供应商：需要与ATMP制造商就GMP原则达成一致，并在技术协议中明确相关信息的传递。
文件适用范围：
本文适用于欧盟市场的ATMPs生产，涉及生物来源的起始物料，不包括组织/细胞捐赠、采购和测试，且不要求起始物料生产和测试场所持有GMP证书。 要点总结： - 起始物料定义：ATMP起始物料包括用于制造或提取活性物质的所有材料，对于基因修饰细胞，起始物料包括用于获得这些细胞的组分。
- GMP原则适用性：并非所有GMP指南中的要求都适用于起始物料，但必须遵守GMP原则。
- 风险基础方法（RBA）：ATMP制造商应采用RBA确定哪些GMP原则对确保起始物料质量最为关键。
- 供应商协议：ATMP制造商与起始物料供应商之间的合同/技术协议应包含对产品质量、安全性和/或有效性有影响的信息传递。
- 质量属性评估：ATMP制造商应评估起始物料的质量属性，以确保最终产品的质量和安全性。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 法规指南解读：EU_Eudralex_V4_Annex_21_Importation_of_medicinal_products 一、适用岗位 - 必读岗位：MIA持有者、QP、进口操作人员、药品质量系统负责人、仓库管理人员、文档管理人员、稳定性计划负责人、安全特性负责人、投诉、质量缺陷和产品召回负责人。
- 工作建议：
- MIA持有者：确保进口药品符合EU GMP指南或等效标准。
- QP：在物理进口和海关清关后，对药品批次进行认证或确认。
- 进口操作人员：确保进口药品在适当的条件下存储，并在QP认证前进行隔离。
二、适用范围
本文适用于从欧盟/欧洲经济区(EU/EEA)以外进口的药品，包括人类用药、临床试验用药和兽药。适用于持有生产进口授权(MIA)的企业，包括大型药企、跨国药企和Biotech公司。发布机构为欧盟。 三、要点总结 - 进口药品的GMP要求：MIA持有者需遵循EU GMP指南，适用于人类用药、临床试验用药和兽药的进口。
- QP认证责任：QP只能在药品物理进口并清关后进行认证，确保药品符合EU GMP或等效标准。
- 生产阶段的GMP遵循：在第三国进行的进口药品生产应遵循EU GMP指南或等效标准，并符合市场授权。
- 药品质量系统(PQS)：进口活动场所应具有详细的PQS，并执行产品质量回顾(PQR)。
- 文档和记录：MIA持有者在QP认证时必须能够获取完整的批次文档，包括运输、接收、稳定性计划和安全特性的证据。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 岗位必读建议： - QA（质量保证）：应全面理解ICH Q12指南，确保质量体系与监管要求一致，指导产品生命周期管理。
- 注册部门：需熟悉ICH Q12指南，以便在药品注册过程中有效应用，确保申报材料符合监管要求。
- 研发部门：应了解ICH Q12指南中关于药品开发阶段的技术和监管考虑，以促进创新和持续改进。
- 生产部门：需掌握ICH Q12指南，特别是在已建立条件（ECs）和变更管理协议（PACMP）方面的要求。
文件适用范围：
本文适用于需要市场授权的化学药品和生物制品，包括药械组合产品。不包括为遵守药典新修订或更新的专论所需的变更。适用于全球范围内的药品注册分类，包括创新药、仿制药、生物类似药和原料药等。适用于Biotech、大型药企、跨国药企、CRO和CDMO等各类企业。 文件要点总结： - 变更管理框架：提供了一个框架，以更可预测和高效的方式管理批准后CMC变更。
- 已建立条件（ECs）：明确了MAH与监管机构之间的共识，规定了确保产品质量的要素，以及变更时需要进行监管沟通的条件。
- 变更管理协议（PACMP）：提供了一种监管工具，允许MAH与监管机构就变更所需的信息和监管提交的类型达成预先协议。
- 产品生命周期管理（PLCM）文件：作为ECs和变更报告类别的中央存储库，捕捉商业阶段产品如何被管理。
- 药品质量体系（PQS）与变更管理：强调了PQS在管理供应链和产品生命周期中的变更管理的重要性。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 岗位必读建议： - QA（质量保证）：深入理解质量风险管理原则，确保质量体系的合规性。
- 注册：掌握质量风险管理在药品注册过程中的应用，为注册策略提供支持。
- 研发：在药品开发阶段运用质量风险管理，优化产品设计和工艺。
- 生产：利用质量风险管理工具，提高生产过程的质量和效率。
- 市场：了解质量风险管理对市场策略的影响，确保产品信息的准确性。
文件适用范围：
本文适用于化学药、生物制品及生物技术产品的质量风险管理，包括原料药、创新药、仿制药和生物类似药等。适用于全球范围内的Biotech、大型药企、跨国药企、CRO和CDMO等各类企业，由国际药品监管机构ICH发布。 文件要点总结： - 质量风险管理定义与重要性：强调质量风险管理是评估、控制、沟通和审查药品质量风险的系统过程，对保护患者和提高产品质量至关重要。
- 风险管理过程：明确了质量风险管理的一般过程，包括责任分配、启动风险管理过程、风险评估、风险控制、风险沟通和风险审查。
- 风险管理方法论：提供了风险管理方法和工具的指导，如FMEA、FMECA、FTA等，以及如何将这些工具应用于药品质量和风险管理。
- 质量风险管理的整合应用：讨论了如何将质量风险管理整合到行业和监管操作中，包括开发、生产、设施设备、材料管理、实验室控制等各个方面。
- 监管要求与沟通：指出质量风险管理有助于满足监管要求，改善行业与监管机构之间的沟通，并可能影响监管监督的程度和级别。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 |
