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期望、争议与不同命运，ALS和AD药物的研发与审评概览
出自识林
期望、争议与不同命运，ALS和AD药物的研发与审评概览
2022-04-28
备受争议的 Aduhelm 获得 FDA 加速批准 上市，批准后仍争议声不断【渤健阿尔茨海默药再遇挫：政府医保将覆盖范围限定在临床试验内】。Aduhelm 的批准引发的争议已波及到该疾病领域之外，肌萎缩侧索硬化症（ALS）倡导者对 FDA 在 ALS 领域的缓慢行动感到不满。
外周和中枢神经系统药物咨询委员会 近年来举行了两次 FDA 最受关注的会议，AMX0035 和 Aduhelm ，但2个审查小组之间几乎没有重叠。这两种药物都针对具有高度未满足需求和很少治疗选择的破坏性疾病。两个产品都带着极具争论的有效性数据参加了咨询委员会会议，同时他们也都带着患者社区的大量支持。
3月30日，美国 FDA 针对 Amylyx 公司的肌萎缩侧索硬化症（amyotrophic lateral sclerosis，ALS）药物 AMX0035 召集的外周和中枢神经系统药物咨询委员会上，针对药物的临床研究 （2期试验）证据问题进行了投票表决，委员会专家以 6 票对 4 票投票，认为该2期试验和该研究的开放标签扩展阶段的数据不支持 AMX0035 的结论对治疗 ALS 患者有效。
疾病和治疗背景
肌萎缩侧索硬化症，ALS
阿尔兹海默症，AD
疾病表现
● ALS 是一种快速进展的麻痹性神经退行性疾病，会影响大脑和脊髓中的神经细胞，运动神经元退化导致运动功能丧失，从而导致语言、精细运动技能和活动能力丧失
● 由于呼吸肌也受到影响，导致大多数患者在症状出现后 3 至 5 年内出现呼吸衰竭和死亡，大约 10% 的 ALS 患者可以存活 10 年或更长时间，表明 ALS 总生存期存在异质性
● 大多数患有 ALS 的人最终需要在日常生活活动方面得到帮助，随后的进展会导致呼吸功能受损并最终导致呼吸衰竭，是 ALS 死亡的主要原因
● AD是一种进行性、退化性脑部疾病，会影响记忆、思维和行为，是痴呆症的最常见原因。
● 临床症状包括难以记住最近的对话、姓名或事件、沟通障碍、迷失方向、混乱、判断力差、行为改变，最终导致行走、说话和吞咽困难
● 疾病过程可能在症状出现前 20 年或更长时间开始
● 确诊后，平均生存期为 4 至 8 年
流行病学
● 美国估计患病率为5人/百万人，约有 16,000 例
● ALS 最常影响 40 至 70 岁（中位年龄 55 岁）的人群
● 估计有620 万65 岁及以上的美国人目前患有AD
● AD是美国第六大死因
病理生理
● ALS 的病理生理学尚不清楚，但可能涉及多个复杂的过程和途径
● 疾病的特征是广泛的神经炎症和运动神经元死亡
● 线粒体功能障碍和内质网应激是 ALS 病理学的关键因素（AMX0035作用机制的关键通路，FDA认为这只是涉及ALS病理生理学的许多潜在过程之一）
● AD最显著的已知风险因素是年龄、遗传和家族史的不可改变的因素
● AD存在两种异常蛋白质沉积物：脑淀粉样蛋白斑块（包括 β-淀粉样蛋白）和神经原纤维缠结（包括异常 tau 蛋白）
● β-淀粉样在可观察到的临床症状之前几十年开始沉积到淀粉样斑块中
● β-淀粉样蛋白沉积后依次出现神经变性标志物、tau 病理积累和脑容量减少，所有这些都在临床症状出现之前开始
现有治疗手段
● riluzole（1995年，唯一在提高生存率方面显示出轻微益处的ALS药品，延长2~3个月）
● edaravone（2017年，已有临床试验 未显示生存获益）
● 乙酰胆碱酯酶抑制剂类（donepezil, rivastigmine, galantamine）
● N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂
均未显示出延迟、停止或逆转最终导致临床缺陷的病理生理过程
监管建议
针对 ALS 和 AD，FDA 均发布了相应药物研发 指南：
肌萎缩侧索硬化症：治疗药物的研发（Amyotrophic Lateral Sclerosis: Developing Drugs for Treatment Guidance for Industry） 草案 ，2019年定稿 ）
FDA 根据来自肌萎缩侧索硬化症协会的意见制定了研发 ALS 治疗药物的指南。协会编制了自己的一份长达 89 页的拟议指南草案，并于 2016 年提交到 FDA。指南由该协会 2014年“冰桶挑战赛”获得的资金支持。该指南在2018年发布草案后，又在2019年发布了定稿指南。FDA 强烈建议申办人开展随机 、安慰剂 对照、双盲研究 。一般而言，ALS药物的有效性应通过日常活动中对功能的治疗效果的证明来确定，其中包括 ALSFRS-R（ALS Functional Rating Scale-Revised）或类似的评分方法。除了主要终点外，申办者还应包括对试验中各种有效性结果的评估，包括患者报告的结果（PROs）。对于有效的药物，预计这些额外结果的结果将是支持性的。此外，申办者应在所有 ALS 开发计划中描述对死亡率的影响，因为这对于考虑整体安全性和有效性概况很重要。
ALS 协会首席代表 Neil Thakur 表示：
FDA 已直接与 ALS 社区合作制定了 ALS 的研发指南，为 ALS 试验指定了临床终点 ，该终点通常被认为是一种更有说服力的证据，而 FDA 无视该指南。
从指南发布之后设计的每个 ALS 试验都反映了这一指南。但自该指南发布以来，FDA 一直没有对在这种程度上显示出积极影响的治疗方法给予支持。FDA 没有足够关注 ALS 患者的需求，也没有遵循自己的指南。
早期阿尔兹海默病：治疗药物的研发（Early Alzheimer's Disease: Developing Drugs for Treatment Guidance for Industry） 草案 ，2018年发布修订草案 ）
2018年更新的AD指南，定义了阿尔兹海默症早期的4个阶段，且概述了每个阶段的可能和可接受的主要有效性终点。此外，表明试验可以利用“事件发生时间”方法：发生具有临床意义的事件（例如推进一个阶段）所需的时间。在指南中，FDA 取消认知和功能终点的二分法，并表示愿意在疾病最早期考虑生物标志物 。
药物的作用机制
AMX0035 是 PB 和 TURSO 的组合产品 ，以同时减轻内质网应激和线粒体功能障碍。PB 既可以作为化学伴侣来稳定蛋白质折叠和减少内质网应激，也可以作为抗凋亡和抗氧化蛋白质的转录调节剂。TURSO 通过减少 Bax（一种细胞死亡调节剂）的易位来稳定线粒体膜，从而改善线粒体功能和能量产生。申请人在多种神经退行性疾病模型进行探索，证明两种药物的组合在减轻与 ALS 相关的神经元死亡和其他病理学方面的有效性。在非临床研究中，证明 AMX0035 组合在包括内质网应激、线粒体应激、氧化应激、谷氨酸毒性模型、实验性自身免疫性脑炎和 ALS 遗传模型上有效。
另外，申请人在 ALS 患者中对 PB 和 TURSO 分别作为单一疗法进行了研究。PB 在一项开放标签试验中进行了研究，该试验证明有改善组蛋白乙酰化水平的预期效果，但没有用于疗效比较。TURSO 在一项小型试点试验中进行了研究，该试验支持对 ALS 患者疾病进展的影响。
FDA表示：
ALS 的病理生理学尚不清楚，但可能涉及多个复杂的过程和途径。申请人 描述的 PB 和 TURSO 被提议用于治疗 ALS 患者的机制(即，内质和线粒体应激)只是涉及 ALS 病理生理学的许多潜在过程之一。
虽然， PB 和 TURSO 分别在 ALS 患者中作为单一疗法进行了研究，没有可靠的临床结果。比如：
证明 PB 具有良好的耐受性，并具有改善组蛋白乙酰化水平的预期效果。组蛋白修饰是与 ALS 病因有关的表观遗传机制之一。然而，目前没有足够的证据支持组蛋白乙酰化水平与 ALS 的临床症状相关。
与安慰剂相比，接受 TURSO 治疗的患者，耐受性良好，且 ALSFRS-R 延髓和上肢评分有所改善。
这两项都是非常小的临床研究，并非旨在证明单个成分在 ALS 治疗中的有效性。
Aduhelm 是一种单克隆抗体 ，有明确的靶向分子，针对可溶性和不可溶性β淀粉样蛋白的聚集形式。与开发中的任何其他抗 Aβ 单克隆抗体不同，Aduhelm 来源于从没有认知障碍迹象的健康老年受试者 和临床衰退异常缓慢的认知受损老年受试者收集的人类 B 细胞。通过筛选人类记忆 B 细胞文库对聚集 Aβ 的反应性，然后利用分子克隆、测序和重组表达技术得到 Aduhelm。大脑中β淀粉样蛋白斑块的积累是阿尔茨海默症的一个明确的病理生理特征。通过小胶质细胞介导的吞噬机制，Aduhelm 与聚集的 β-淀粉样蛋白的结合促进了淀粉样蛋白从大脑中的去除。有实验证据表明，去除淀粉样蛋白可以停止或减少神经毒性，否则可能导致神经退行性变，并最终导致认知障碍。非临床研究已经证实了 Aduhelm 的体内剂量依赖性靶点参与和脑淀粉样蛋白负荷的剂量依赖性降低。
FDA表示：
认可申请人开发 Aduhelm 治疗 AD 的理由，并指出淀粉样蛋白途径已被广泛认为是药物开发 的目标。FDA 注意到 Aduhelm 的独特来源。它的起源是基于对出现对认知恶化有抵抗力的人类聚集的β淀粉样蛋白的反应性，在靶向β淀粉样蛋白的药物中是独一无二的。
临床证据
AMX0035 和 Aduhelm 提交 NDA /BLA 申请时的有效性结果都极具争议。
AMX0035 的有效性来自一项随机、双盲、安慰剂对照、平行组、2期临床试验（CENTAUR）。CENTAUR 研究的主要疗效终点是肌萎缩侧索硬化症功能评定量表修订版总分（ALSFRS-R）的下降率。与安慰剂相比，通过 ALSFRS-R 总分测量，AMX0035 表现出统计学上显着的 (p=0.034) 减缓疾病进展。Amylyx 表示，这相当于接受 AMX0035 的患者与接受安慰剂 的患者相比，下降速度慢了 25.3%。
FDA 对这些数据有几个担忧，包括随机对照阶段的4个次要终点都没有统计学意义。其中一个终点是血浆神经丝重链 (pNF-H) 水平，这是一种生物标志物 ，在研究设计时被认为是神经元变性的潜在标志物。FDA 神经科学办公室主任 Billy Dunn 表示，“虽然 pNF-H 不适合用作独立的终点，但如果它在这里显示出有益的方向，它将提供重要的背景和支持信息，表明对临床措施的表面上有益的影响。”
另外，针对主要临床终点 ALSFRS-R 下降率，FDA还指出使用非首选分析方法，且 p 值结果一般，该方法忽略了研究期间患者死亡导致的数据丢失，并依赖于一个有问题的 ALSFRS-R 随时间的线性假设。
此外，Amylyx 还对长期随访研究（ CENTAUR-OLE 研究）的结果进行了评估。在长期随访中评估了总体生存、通气和住院情况，并显示接受 AMX0035 治疗的受试者有显著改善。此外，在 ALSFRS-R 的 48 周分析期间，AMX0035 的益处得以维持，其他次要结果在第 24 周和第 48 周显示一致的结果。
但是FDA认为开放标签研究，仅针对生存的结果没有说服力。在 24 周双盲期的预先指定的多重调整分析中，没有证据表明对生存（或生存相关终点）有影响，OLE 生存分析的p 值处于临界值，并且有由于开放标签设计和分析的探索性等问题，解释 OLE 生存分析结果面临挑战。
● AMX0035试验设计
主要内容概述
FDA意见
试验设计
● CENTAUR：一项随机 、双盲 、安慰剂 对照、平行组 、24 周阶段（第 1-24 周）评估 AMX0035 的安全性、耐受性、有效性、PK 和生物活性（称为随机对照阶段）
● CENTAUR-OLE：一个为期 132 周的开放标签阶段（第 24-156 周），以进一步评估 AMX0035 在完成 AMX0035 或安慰剂研究的随机阶段的人中的安全性和有效性。在研究的这一阶段，所有受试者都接受了 AMX0035治疗
● CENTAUR 研究与 FDA ALS 药物开发指南中概述的许多建议一致
● OLE研究主要用于评估长期安全性
受试者情况
● ≥18 岁且小于 80 岁，并根据世界神经病学联合会修订的 El Escorial 标准，明确诊断为散发性或家族性 ALS
● 必须在第一次 ALS 症状后 18 个月内
● 必须具有≥60％的年龄，身高和性别预测能力的慢肺活量（SVC）
● 研究人员不应招募任何不太可能完成 24 周研究的受试者，以减少死亡率对功能评估的影响
入组标准适用于 ALS 患者的 2 期研究
主要临床终点 及分析方法
● ALSFRS-R
● ALSFRS-R 评分的下降率（下降斜率），安慰剂组和 AMX0035 组通过共享基线、线性混合效应分析进行比较
● ALSFRS-R 适合作为研究的主要终点
● ALSFRS-R 分数下降率的分析依赖于线性假设来进行可解释的斜率分析
● ALSFRS-R 是否随时间呈线性的问题，FDA 对斜率分析表示担忧，使用这种方法，允许非线性的敏感性分析很重要
● 通常建议对 ALSFRS-R 从基线和死亡率的变化进行联合等级分析，作为 ALS 的主要分析[1]
次要临床终点
● 肢体等长力量准确测试 (ATLIS) — 一种新的力量测量设备（在干预性研究中首次使用）
● 血浆神经丝重链(pNF-H) 水平 — 一种生物标志物，在研究设计时被认为是神经元退化的潜在标志物
● 缓慢的生命容量（SVC）— ALS 卓越中心测量肺活量的首选方法
● 生存率 — 以死亡率、住院率和气管切开率来衡量
● 该协议没有在测试层次结构中指定 ATLIS 分数的三个可能组成部分（总分、上肢或下肢）
● SVC 是衡量 ALS 患者呼吸功能的适当终点
● 不同意将气管切开术或住院治疗纳入生存的定义，因为临床实践中关于何时住院治疗或进行气管切开术存在相当大的差异，治疗医生的护理标准差异以及患者的偏好和舒适度可能会影响这些结果
CENTAUR-OLE临床终点
● ALSFRS-R 总分下降率
● AMX0035 对生存、住院和气管切开的影响
● ATLIS 分数的进展率
● SVC 的进展速度
● 开放标签扩展研究的主要终点是安全性，有效性分析通常难以解释
● 生存复合终点中，死亡分析并未优先于其他两个部分
● 气管切开不适合纳入生存定义
● OLE 终止时，尚有受试者未完成试验周期
Aduhelm 的加速批准的核心是两项大型国际关键试验（301 和 302 研究），两项研究都接近完成但在计划的结束之前被终止。两项主要临床试验（研究 301 和研究 302）评估了 Aduhelm 在症状性阿尔茨海默症早期患者中的疗效。
研究 302 得到阳性结果，与安慰剂相比，高剂量 Aduhelm 在 78 周内导致CDR-SB [2] （主要临床终点）相对于基线的变化在统计学上显著降低 -0.39 或 -22%。另外，所有三个次要临床终点均观察到有利于高剂量组 Aduhelm 的统计学显著治疗效果：MMSE [3] 为 0.6 (-18%)，ADAS-Cog 13 [4] 为 -1.4 (-27%)，以及 ADCS-ADL-MCI [5] 为1.7 (-40%)。敏感性分析结果稳健。生物标志物 ，包括，β淀粉样蛋白、下游 tau 的结果支持对临床结果的观察。
但是，另外一个研究 301 并未证明大剂量 Aduhelm 对主要终点有影响，这引发了对研究 302 中观察到的结果的怀疑。但总体而言，研究之间也存在一定的一致性，研究 301 的结果并非直接与研究 302 中观察到的阳性结果相矛盾。例如，在两项研究中观察到低剂量 Aduhelm 的数值相似的有利结果。此外，研究 301 中高剂量治疗组中暴露水平较高的患者与研究 302 中的患者具有相似的结果。进行了额外的分析以了解这两项研究的结果，并确定这种理解是否支持或破坏了研究 302 的结果。这些分析的结果表明，研究 301 中主要终点的结果不会显著降低研究 302 的说服力。
更多关于 Aduhelm 的研究结果解释，见【阿尔茨海默新药批准的误解：听听参与 FDA 审评的王亚宁博士怎么说 】。
除了两项 3 期临床研究外，还有一项 2 期研究 103支持 Aduhelm 有效性。虽然主要旨在评估安全性和耐受性，但该研究包括对 CDR-SB 和 MMSE 的评估。与安慰剂相比，高剂量的 Aduhelm 在 CDR-SB（-1.08或 -57%）和 MMSE（1.9 或-76%）的基线变化方面能够显示出统计学上的显著降低。超过 4 年的观察表明，大剂量 Aduhelm 的治疗效果不会随着时间的推移而减弱。
FDA意见：
Aduhelm 治疗阿尔茨海默症的疗效已经确定。研究 302 提供了有效性的主要证据。本研究中高剂量的 Aduhelm 的效果是稳健的，并且对用于评估疗效的几种仪器具有极强的说服力。它的发现对许多敏感性分析都是稳健的，并得到预先指定的亚组和充分表征的生物标志物 数据中高度一致的发现的支持。在研究 302 的结果的背景下，研究 103 的结果被适当地视为对有效性的实质性证据的额外和支持性贡献。研究 301 主要终点的负面结果增加了研究 302 中观察到的影响的不确定性，但经过进一步分析和考虑，并没有显著降低研究 302 的说服力。
在评估认知、功能和行为的几种仪器中观察到的治疗效果的广度对于目前没有可用的治疗选择来减缓或延缓疾病进展的早期阿尔茨海默症人群是有意义的。尚未在早期疾病人群中研究其有效性，但鉴于导致临床发现的病理生理恶化可能不可逆，该人群有可能获得更有意义的益处。
AC会上的投票和讨论
在召开的 AC 会投票环节中，相较于 Aduhelm 的4个问题，FDA 仅对 AMX0035 发起了一个问题投票。
问题
投票结果（Yes/No/Uncertain）
AMX0035
单项随机对照试验和开放标签扩展研究的数据是否得出结论，即AMX0035对 ALS 患者的治疗有效？
Y-4, N-6
Aduhelm
独立观察且不考虑研究 301 的研究 302 是否提供强有力的证据支持 Aduhelm 治疗阿尔茨海默症的有效性？
Y-1, N-8, U-2
研究 103 是否为 Aduhelm 治疗阿尔茨海默病的有效性提供了支持性证据？
Y-0, N-7, U-4
申请人是否提供了强有力的证据证明药效学 对阿尔茨海默症的病理生理学有影响？
Y-5, N-0, U-6
鉴于研究 301 和研究 302 的探索性分析提供的理解，以及研究 103 的结果和对阿尔茨海默症病理生理学的药效学影响的证据，将研究 302 视为 Aduhelm 有效性的主要证据是否合理？阿尔茨海默症的治疗？
Y-0, N-10, U-1
在 AMX0035 的 AC 会上，不可避免地提到了 Aduhelm 。
“I Am ALS”的联合创始人布赖恩·瓦拉赫 (Brian Wallach) 发表了最激动人心的声明之一，他的妻子读了这篇声明：
“FDA 在 Aduhelm 申请中体现的人性和紧迫性，在这里是完全缺乏的。FDA说‘鉴于导致临床发现的病理生理恶化的复杂性和可能的不可逆性，FDA 认为尽早干预阿尔茨海默病和神经退行性疾病至关重要。相比之下，当我们这里有一家小型生物技术公司，这里的患者人数很少，其试验实际上达到了主要终点并且实际上是安全的，FDA 选择关注死亡是否等于生存，并删除开放标签扩展，实际上是他们告诉申请人进行的。为什么我们这里没有紧迫感和人性？”
杜克大学医学院神经病学教授兼 ALS 诊所主任、Amylyx 的付费顾问 Richard Bedlack 发言：
“如果 FDA 可以对一种尚未显示出明显临床益处的阿尔茨海默症药物进行有条件的批准，为什么不能在进行验证性研究时采用这种途径将 AMX0035 送到 ALS 患者手中？”
美国国家健康研究中心主席戴安娜·祖克曼表达了相反的观点：
“委员会的投票将为 FDA 的其他决定开创先例，正如 FDA 对 Aduhelm 的批准开创了一个非常不幸的先例，即忽视了科学，延迟了患者需要和应得的研究证据。”
【参考文献】
1. Sue Sutter. Amylyx's ALS Drug Brings Questions On Efficacy Data Robustness To US FDA Panel. Pinksheet. 2022.03.28
2. Sue Sutter. For Amylyx AMX0035 Panel Review, US FDA Relied Heavily on Temporary Voting Members. Pinksheet.2022.04.01
3. Michael McCaughan. Thoughts After Amylyx AMX0035 Committee: How Special Is ALS At FDA? Pinksheet. 2022.04.04
4. Brenda Sandburg. One Difference Between Amylyx's ALS Drug And Aduhelm: A Biomarker Endpoint. Pinksheet. 2022.03.30
5. 2020.11.06 AC meeting (Aduhelm). Combined FDA and Applicant PCNS Drugs Advisory Committee Briefing Document
6. Aduhelm审评资料-Medical Review.
7. 2022.03.30 AC meeting (AMX0035). Combined FDA and Applicant PCNS DrugsAdvisory Committee Briefing Document
[1] 这种方法于 2016 年 3 月在 IND 前会议上首次推荐给申请人，随后在 2019 年 3 月审查 SAP 后在一封建议电子邮件中被推荐。申请人在 IND 开发期间通过讨论联合排名分析在此背景下的局限性做出回应。然而，FDA 仍然对不包含死亡的分析感到担忧，并且更喜欢结合生存和功能的分析。
[2] 主要终点是 CDR-SB 从基线的变化。CDR-SB 是一个综合量表，可以充分和有意义地评估早期阿尔茨海默症的日常功能和认知。
[3] 一种广泛使用的基于绩效的认知能力评估
[4] 一种由临床评级和认知任务组成的认知评估
[5] 护理人员关于以下活动的反馈日常生活
作者：识林-木兰
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