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欧盟更新 GMP 无菌附录问答
出自识林
2024-02-02
2024年1月，欧盟更新了《GMP和GDP问答》 的无菌附录部分，新增了3个问答，更新了1个，删除了5个，有2个问答保持不变。
本次更新主要内容包括：
1. 2022版附录1发布后 ，内容已经涵盖部分原有问答，对这些问答进行了删除；
2. 部分问答参考的指南内容有变化，更新了这部分问答；
3. 对2022版附录1 的部分新条款进行了解释。
新增问答
1. Is rapid method valid for the detection of microorganism within grade A and B? 快速方法是否对A/B级区内微生物的检出有效？
回答： 满足附录1 中9.28、9.30和9.31要求时，快速方法是可加快微生物检出的替代监测系统之一。
相关条款主要内容：
9.28要求快速和自动化的微生物监测方法应经过验证并证明等同或优于已建立的方法；
9.30给出了微生物污染 的行动限，并提示可以使用其它方法，只要这些方法满足相同目的；如果采用不同的或新的技术并且结果不以CFU的方式呈现时，应科学地论证其限度，并尽可能将其与CFU相关联；
9.31对A/B级区检出微生物的鉴定和潜在影响评估进行了要求，并提示应考虑C/D级区检出微生物的鉴定；
拓展阅读：
适用于环境监测 的快速方法基于多种科学原理。有些方法仍然需要使用传统的微生物培养方法；然而，如果使用新的检测技术，检测和计数可能会更快，例如：
其他快速方法在检测或计数之前不需要微生物生长，因此，结果的时间可以是瞬时的或接近实时的。实现这些结果的快速技术包括：
ATP生物发光，由于样品中的微生物浓度而不需要富集；
更多内容可参考：药品GMP指南（第2版）无菌制剂分册 第14章 环境监测，该章节对快速微生物方法进行了系统介绍，包括：科学原理、方法优点、方法和设备的验证等。
2. Is an isolator considered as a "closed isolator" if the semi-continuous ingress and/or egress of materials during operations is conducted via reproducible bio-decontamination steps (active VPHP material airlock)? 污染 步骤（如采用主动式VPHP的物料气锁）进行的隔离器，是否被视为“封闭式隔离器”？
回答：
附录1 区分了两种类型的隔离器：
封闭式隔离器系统通过与辅助设备的无菌连接而非通向周围环境的开口来完成物料转移，从而防止隔离器内部受到外部污染。封闭系统在整个操作过程中保持密封；
开放式隔离器系统设计为允许物料在操作过程中通过一个或多个开口连续或半连续进出。开口经过设计（例如使用连续正压）以防止外部污染物进入隔离器。
根据附录1 术语表定义，设计与使用可重复生物去污染步骤（主动VPHP去污染）的物料转移气锁相接的隔离器可能被视为封闭式隔离器，前提是根据确认 /验证 研究和监测数据的文件证据，可以证明接口构成了阻隔周围环境的有效屏障。
例如，只要VPHP循环得到验证，并且在装载过程中气锁完整性被打破时，灌装 间环境受到密封门（作为屏障）的保护，接着进行去污染循环，然后再打开屏障，这时可能视为封闭式隔离器。应考虑附录1 中4.10、4.11和4.12的要求。
需要指出的是，应与相应的监管机构讨论这些要素。
解读（Ian Thrussell）：
This means that an isolator with one or more airlock that has two sealed doors (one to the working enclosure and one to the surrounding room) can be considered a closed isolator if the airlock is gassed using a validated cycle each time it is used.
这是指，如果每次使用气锁时都使用经过验证的VPHP循环对气锁进行充气，则具有一个或多个气锁且具有两个密封门（一个通向工作区域，一个通向周围房间）的隔离器可被视为封闭式隔离器。
相关条款主要内容：
4.10要求任何有可能损害洁净室或关键区域洁净度的活动都应进行评估，如果不能取消这些活动，应采取适当的控制措施；
4.11对物料、设备和组件转移至A/B级区以及从A/B级区移出物品的要求进行了说明；
4.12对气锁设计进行了说明，包括人员气锁和物料气锁；
拓展阅读：
无菌传递是指在生产工艺过程中，产品药液、包材 、设备配件、工具、环境监测 设备和耗材等生产要素从外部传递进入无菌生产核心区域（这里主要指RABS或隔离器内部）的过程。
在传递过程中，不能有任何污染被传递到RABS和隔离器内部。物品传递进入屏障系统前，通常根据与产品接触的程度（直接接触、间接接触和不接触）进行相应的消毒 /灭菌 等处理，通过传递舱、气锁、RTP等设备 设施 进行传递。
常见的带灭菌/去污染功能的传递设备设施有以下3种。
去热原隧道烘箱 ，应用于散装西林瓶等包材连续的灭菌/去热原 ，与灌装设备对接，进入A级环境。
电子束灭菌系统（E-Beam）、脉冲强光灭菌系统，应用于对不耐受高温的物品表面进行连续的灭菌，如预填充的巢盒包装 表面进行灭菌，与后续的脱内包装 设备对接。
汽化过氧化氢去污染传递舱，应用于对表面光滑、规则的不接触产品的部件或经过灭菌处理的带包装的物料的表面去除污染后传递进入核心区域。此类传递舱一般与核心区域对接。
更多内容可参考：药品GMP指南（第2版）无菌制剂分册 第17章 屏障技术，该章节对RABS、隔离器进行了系统介绍，并对VPHP去污染的方法开发进行了详细介绍。
3. What are the requirements for the bioburden sampling to support parametric release? 用以支持参数放行 的生物负载 取样 的要求是什么？
回答：
附录1 的10.4规定，对于许可进行参数放行的产品，应制定一个在灭菌循环开始之前针对灌装产品的支持性灭菌前生物负载监测计划，并对每批（亚批）进行生物负载分析。灭菌前灌装单元的取样位置应基于最差条件，并具有批次代表性。应鉴别生物负载检测过程中发现的任何微生物，并确定其对灭菌工艺有效性的影响。在适当的情况下，应监测细菌内毒素 /热原的水平。
附录17 的4.9规定，应制定产品和组件的灭菌前生物负载监测计划，以支持参数放行。应对每批进行生物负载监测。灭菌前灌装单元的取样位置应基于最差条件，并具有批次代表性。在生物负载检测过程中发现的任何微生物都应进行鉴别，以确认它们不是对灭菌工艺可能更具抵抗力的产孢子微生物。
企业应根据待灭菌的批次或亚批考虑生物负载。
应特别考虑取样、灭菌和检测之间的时间。
任何替代方法都应完全证明合理性，并应考虑：
拓展阅读：
目前国内无菌附录无参数放行相关内容，可供参考的内容包括：
PDA TR 30 Parametric Release of Pharmaceuticals and Medical Device Products Terminally Sterilized by Moist Heat – 2012/05
更新问答
1. What is the maximum acceptable bioburden level? H+V May 2013 生物负载的最大可接受水平是多少？
回答：
2019年1月更新：本问答已被Guideline on the sterilisation of the medicinal product, active substance, excipient and primary container 取代，请参考该指南。
生物负载的质量标准 应不超过10 CFU/100ml，与上述指南保持一致。
在安装了预过滤器的情况下，除非另有正当理由，原则上可以在第一次过滤 前达到10 CFU/100 ml的生物负载限度，并且这从GMP 的角度是强烈建议的。两个连续的除菌过滤器的能力强并不能用于证明更高的生物负载限度是合理的。
然而，当提交了适当的理由（涉及发酵 或其他生物或植物成分的工艺，眼科制剂使用纯化水 等）时，预过滤前高于10 CFU/100 ml的生物负载限度可能是可以接受的。在这种情况下，应证明第一个过滤器有能力在最后一次过滤前控制生物负载不超过10 CFU/100ml。
变化说明：
仅参考的指南版本变化，生物负载限度均为10 CFU/100 ml，其他说明无变化。
已删除问答
1. How should the integrity of sterilising filters be verified? H+V June 2007
如何确认除菌过滤器的完整性？
说明：原问答仅提及使用前和使用后的完整性测试，而2022版附录1 对过滤器完整性测试提出了新的要求，如PUPSIT，详情可参考附录1 最新内容。
2. What are the key changes in the 2008 revision of annex 1 of the EU GMP? H+V January 2010
EU GMP附录1 2008版 有什么主要变化？
说明：2022版正式版已发布。
3. The new revision to the annex includes a number of revised requirements. What steps are being taken by EU authorities to assure the consistent interpretation of the requirements of the revised annex by EU GMP inspectors during inspections? H+V January 2010
新的修订稿有很多修订要求，欧盟将采取什么措施，以确保欧盟GMP检查员在检查过程中对这些要求解释的一致性？
说明：原问答引用了PIC/S发布的文件：PI 032-2 Technical Interpretation of Revised Annex 1 to PIC/S GMP Guide - 2010/01/08 ，PIC/S官网现已撤销。
4. For an aseptically produced product, where should bioburden monitoring take place? H+V May 2013
对于无菌生产产品，应在哪里进行生物负载监测？
说明：2022版附录1 8.93条对该问题进行了解答：8.93 生物负载样品应取自待灌装 /分装 产品，并在最终除菌过滤前即时取样。如果使用冗余过滤装置，应在第一个过滤器之前进行取样。取样系统应经过设计不引入污染。
5. Do I need to follow the requirements of the updated ISO 14644 part 1 standard?
是否需要遵循ISO 14644 第1部分更新后的要求？
说明：2022版附录1 4.25条指出，洁净室和洁净空气设备的确认可参考ISO 14644系列标准，8.28条指出，对于洁净室的分级，采样点的最小数量及其位置可参见ISO 14644第1部分。
未变化的问答
1. What are the sampling requirements for sterility testing when a finished product batch of a terminally sterilised medicinal product is made up of more than one steriliser load? H+V October 2008
当一批最终灭菌 产品有多个灭菌装载时，成品无菌检验 取样的要求是什么？
2. Water for injection by reverse osmosis
反渗透 法制备的注射用水 （WFI）
作者：识林-栀
识林® 版权所有，未经许可不得转载
适用岗位：
QA（质量保证）：负责确保无菌药品生产过程符合GMP要求。 生产（Production）：执行无菌药品生产，需遵循GMP附录中的操作规范。 工程（Engineering）：负责厂房和设备的设计与维护，确保符合无菌生产要求。 QC（质量控制）：进行无菌药品的质量检测，包括无菌测试和微生物监测。 工作建议：
QA：定期审查和更新无菌药品生产SOP，确保与GMP附录要求一致。 生产：培训员工，确保他们理解并能够执行无菌操作和环境监测。 工程：设计和验证HVAC系统，确保洁净室达到规定的空气洁净度等级。 QC：制定和执行无菌测试计划，监控生产环境中的微生物和颗粒污染。 适用范围：
文件要点：
质量风险管理（QRM）： 引入QRM原则，促进新技术和创新工艺的应用。环境与过程监测： 详细说明了无菌药品生产环境的监测要求，包括警戒限设定及趋势数据回顾。无菌工艺模拟： 提供了无菌工艺模拟要求的指南，强调了模拟测试的重要性。质量控制（QC）要求： 提供了与无菌药品相关的质量控制方面的具体要求。术语表更新： 对特定术语进行了解释，以便更好地理解和执行GMP要求。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
岗位必读建议：
QP（Qualified Person） ：应熟悉远程批认证的条件与技术要求，确保在执行远程批认证时符合GMP要求。生产部门 ：必须理解无菌药品生产、ATMP生产的特殊GMP要求，以及共享生产设施的交叉污染风险控制。质量保证部门（QA） ：需掌握GMP和GDP的问答内容，确保药品生产和分销的质量控制。注册部门 ：应了解活性物质注册要求，以及GMP证书、不符合声明和生产许可的相关信息。文件适用范围：
本文适用于人类和兽医药品，涵盖了化学药、生物制品、疫苗和中药等药品类型。针对创新药、仿制药、生物类似药、原料药等注册分类，适用于Biotech、大型药企、跨国药企、CRO和CDMO等企业类别。由欧洲药品管理局（EMA）发布，遵循欧盟（EU）的GMP和GDP指南。
文件要点总结：
远程批认证/确认 ：更新了关于QP远程批认证的条件，包括技术要求和签名的最小要求。QP居住地要求 ：2023年7月新增内容，讨论了QP是否需要居住在授权站点所在的成员国。无菌药品生产 ：强调了无菌药品生产的补充要求，包括对生产环境和过程的严格控制。ATMP生产 ：提供了针对先进疗法药品（ATMP）的GMP特定要求，包括生物来源起始物料的生产原则。活性物质注册 ：详述了用于人类药品的人用活性物质的注册要求，包括制造商和进口商的义务。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
法规指南解读：EMA_Real_Time_Release_Testing_Adopted_guideline_20120329 适用业务范围和企业类型 本指南适用于化学药品和生物制品的实时放行测试（RTRT），包括创新药、仿制药、生物类似药等。主要针对在欧盟市场进行药品注册和生产的企业，包括Biotech、大型药企、跨国药企、CRO和CDMO等。
适用岗位 本文件将对以下岗位的工作带来变化：
质量控制（QC） ：需根据RTRT调整测试流程和放行标准。生产管理 ：需确保生产过程符合RTRT要求，包括过程控制和数据分析。研发（R&D） ：在药品开发阶段需考虑RTRT的适用性，并进行相应的验证工作。法规事务 ：需解读和应用RTRT相关法规，确保企业合规。对于上述岗位，本指南为“必读”。
文件要点总结 RTRT定义与重要性 RTRT概念 ：基于生产过程中收集的信息，通过产品知识和过程理解与控制，确保产品质量的一种放行系统。RTRT优势 ：允许实时控制和过程干预，基于更大数据集的评估，减少操作周期时间。适用范围与条件 化学与生物制品 ：RTRT适用于化学药品和生物制品的中间体及成品。非强制性 ：RTRT不是强制性要求，但监管机构欢迎通过增强的产品知识来实施。法规与文档要求 法规依据 ：应与2001/83/EC指令的介绍和一般原则结合阅读。提交要求 ：需展示药品开发研究、风险基础的开发计划、控制策略等。RTRT实施细节 控制策略 ：RTRT应作为控制策略的一部分，包括关键过程参数和材料属性的预定义。过程监测 ：可能包括PAT工具的使用，如近红外光谱和拉曼光谱。特定产品类型的RTRT 生物/生物技术产品 ：对于生物制品，RTRT可基于过程相关杂质的控制和早期过程步骤的属性测试。进口产品的特殊考虑 第三国进口 ：对于从第三国进口至欧盟的产品，RTRT批准可免除某些测试要求。灭菌与参数放行 参数放行 ：基于成功验证的生产过程和过程监控文档的审核，而非直接测量质量属性。灭菌过程 ：需符合欧洲药典要求，包括湿热灭菌、干热灭菌和辐射灭菌。定义 RTRT ：基于过程数据评估和确保中间产品和/或最终产品质量的能力。参数放行 ：一种RTRT形式，基于过程监控文档的审核而非特定属性的样品测试。参考文献 本指南引用了多项相关法规和指南，确保了内容的权威性和实用性。
注意 ：本解读仅为概述，具体实施RTRT时需深入研究指南全文，并结合企业具体情况进行合规性评估。
必读岗位及工作建议 QA : 确保所有灭菌流程符合EMA指南要求，并监督实施。研发 : 在设计药物产品时，考虑灭菌方法对产品质量的影响。生产 : 执行灭菌过程时，遵循指南规定的参数和条件。文件适用范围 本文适用于化学药品和生物制品的无菌药品、活性物质、辅料和内包材的灭菌，包括创新药和仿制药。适用于欧盟和EMA监管体系下的Biotech、大型药企、跨国药企等。
文件要点总结 灭菌方法选择 ：首选终端灭菌，但在某些情况下，可以接受无菌过滤或无菌处理作为替代方法。文件要求 ：灭菌产品、活性物质、辅料和内包材在新药申请或药品变更申请中应包含的文件和数据。灭菌保证水平（SAL） ：所有灭菌过程应确保SAL达到≤10^-6。无菌处理 ：对于高度敏感的产品，如生物制品，当终端灭菌不可能时，可以接受无菌过滤和/或无菌处理。容器完整性 ：讨论了ICH Q8中关于容器封闭系统的完整性。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
法规指南解读：EU_Eudralex_V4_Annex_17_Real_Time_Release_Testing_and_Parametric_Release_20180626
适用岗位（必读）：
QA：确保实时放行检测（RTRT）和参数放行策略符合GMP要求，监控变更控制和控制策略的实施。 生产：参与RTRT策略的设计，确保过程控制和参数的准确测量。 研发：在产品开发阶段考虑RTRT的适用性，参与控制策略的制定。 质量控制：负责验证和确认RTRT分析方法的有效性。 工作建议：
QA：制定和更新RTRT相关的SOP，确保所有变更都经过质量风险管理的评估。 生产：培训员工关于RTRT技术的知识，确保生产过程的控制符合要求。 研发：在产品设计中整合RTRT策略，以提高产品质量保证。 质量控制：开发和验证适用于RTRT的分析方法，确保数据的准确性和可靠性。 文件适用范围：
要点总结：
实时放行检测（RTRT）标准： 强调了设计RTRT时需满足的最低标准，包括准确预测成品属性的过程测量和控制。
质量体系整合： RTRT策略应通过制药质量体系（PQS）进行整合和控制，涵盖质量风险管理、变更控制、控制策略等要素。
人员培训： 相关人员必须接受关于RTRT技术和程序的特殊培训，以确保充分理解并正确实施。
验证和确认： 验证和确认是RTRT策略的重要组成部分，特别是对于先进的分析方法。
持续改进： 在产品生命周期内，通过数据收集和分析进行持续学习，是PQS的一部分。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
法规指南解读
适用岗位 ：
工作建议 ：
QA：确保所有生产活动符合GMP要求，监督无菌药品生产流程。 生产：按照GMP要求执行无菌生产操作，确保产品质量。 研发：在药品开发阶段考虑GMP合规性，设计符合要求的生产流程。 临床：确保临床试验用药的无菌性和质量符合GMP标准。 注册：在药品注册过程中提供符合GMP要求的生产和质量控制信息。 适用范围 ：
要点总结 ：
无菌药品生产环境 ：强调了对无菌药品生产环境的严格控制，包括洁净室的分类和设计，以及对生产环境的持续监测。质量风险管理（QRM） ：在整个文件中，QRM是确保无菌药品生产质量的核心原则，要求企业在设计和控制生产设施、设备、系统和程序时应用。关键控制点 ：提出了无菌药品生产过程中的关键控制点，包括设施设计、设备操作、过程验证、环境监测和人员培训等。污染控制策略（CCS） ：强调了CCS在无菌药品生产中的重要性，要求企业实施全面的CCS以确保产品质量和安全。无菌工艺验证 ：要求对无菌工艺进行验证，包括无菌过程模拟（APS）和其他相关测试，以确保生产过程能够持续产生无菌产品。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
必读岗位：
工作建议：
QA：确保所有关键参数和关键过程参数均在控制之下，并且符合21 CFR 211.113(b)的要求。 生产：在生产记录中记录所有关键参数，并在出现任何偏差时进行彻底调查。 研发：在产品开发阶段，确保灭菌过程验证符合FDA指南，并在产品批准申请中包含参数放行程序。 注册：在产品注册文件中包含参数放行的详细描述，并确保所有相关数据和文件符合FDA的要求。 文件适用范围：
文件要点总结：
参数放行定义： 参数放行是一种无菌保证放行程序，允许企业使用定义的关键过程控制数据代替无菌测试来满足21 CFR 211.167(a)的要求。灭菌保证程序： 企业必须有一个控制状态的灭菌保证程序，包括灭菌过程验证和控制、负载监控器验证、验证过的容器/封闭系统和有效的质量体系。关键参数控制： 企业必须识别、记录并控制关键参数以证明灭菌周期的有效性，任何关键参数的失败都要求拒绝该批次并进行彻底调查。负载监控器验证： 适当的负载监控器可以作为关键过程参数，满足实验室测试的要求，包括直接和间接测量系统。容器/封闭系统验证： 每个容器/封闭系统的完整性必须经过验证，以证明在整个产品预期货架寿命或有效期内可以维持无菌状态。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
岗位必读建议：
QA：确保实时放行检测（RTRT）和参数放行策略与GMP要求一致，整合进药品质量体系（PQS）。 生产：参与RTRT策略的设计，确保过程控制与产品质量属性的准确预测。 研发：在产品设计阶段考虑RTRT的可行性，提供必要的产品和过程知识。 注册：与监管机构沟通RTRT的实施，确保获得必要的批准。 文件适用范围：
要点总结：
实时放行检测（RTRT）原则 ：强调基于产品知识和过程理解，使用生产过程中收集的信息代替成品测试进行批次放行。RTRT策略设计 ：必须满足准确预测成品属性、科学证据支持的物料属性和过程控制组合、以及生产过程中的测量数据为RTRT和批次放行决策提供坚实基础。参数放行与灭菌 ：为最终灭菌产品的批次放行提供指导，基于关键过程控制参数的审查，而非要求进行成品无菌测试。灭菌过程控制 ：强调灭菌设备和过程的确认与验证，以及关键过程参数的监测和定期再评估。人员培训与风险管理 ：强调相关人员在微生物学、无菌保证、工程、生产和灭菌方面的经验，以及风险管理在参数放行中的重要性。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
适用岗位：
QA（质量保证）：必读。负责确保GMP合规性和产品质量。 生产：必读。需要了解灭菌过程和参数放行的具体要求。 研发：必读。涉及产品设计和验证，以及微生物限度的控制。 注册：必读。涉及产品注册和市场授权的变更。 工作建议：
QA：确保所有参数放行相关的GMP要求得到遵守，并监督生产过程中的质量控制。 生产：严格执行灭菌过程，并根据参数放行的要求进行产品放行。 研发：设计和验证产品时，考虑微生物限度控制和灭菌过程的充分性。 注册：在申请市场授权时，考虑参数放行的要求，并在必要时申请变更。 适用范围：
文件要点：
参数放行定义与目的： 明确了参数放行是基于生产过程中收集的信息和特定GMP要求的质量保证系统。参数放行适用范围： 重点在于减少或消除成品测试，特别是常规无菌性测试。参数放行授权机制： 由GMP检查员和市场授权评估员共同审批参数放行申请。无菌保证系统要求： 详细描述了无菌保证系统的要求，包括产品设计、微生物控制、灭菌过程等。参数放行的实施与监督： 强调了在实施参数放行后，对异常情况的处理和自检程序的遵循。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
必读岗位及工作建议 QA : 确保所有质量保证流程符合GMP Annex 1的最新修订要求。生产 : 根据修订后的指导原则调整无菌药品生产操作。工程 : 确保设施和设备符合新的洁净室/洁净空气设备分类标准。文件适用范围 本文适用于无菌药品的生产，包括化学药品和生物制品，特别针对无菌灌装和最终密封过程的环境条件。适用于遵循PIC/S GMP指南的企业和监管机构，包括在欧盟和PIC/S成员国的药企。
文件要点总结 洁净室/洁净空气设备分类 根据EN ISO 14644-1进行洁净室/洁净空气设备的分类，明确区分了分类与操作过程中的环境监控。 微生物监测 对于A级区域的无菌操作，发现的每一个微生物都应进行彻底调查，并考虑对批次放行的影响。 介质模拟 生物负荷监测 生物负荷应在灭菌前进行监测，并根据所用灭菌方法的效率设定工作限值。 无菌灌装后的环境条件 无菌灌装后的西林瓶直到最终密封前应始终保持A级条件。 洁净室/洁净空气设备监控 根据风险评估和分类结果确定监控频率、位置和采样量。 风险管理 质量和风险管理流程应根据文件更新，确保持续符合GMP要求。 以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
必读岗位：
QA（质量保证） 生产（生产管理） 注册（药品注册） 研发（药物研发） 工作建议：
QA：确保所有关键过程参数符合验证和批准的限制，监控终端灭菌程序的控制策略。 生产：在生产过程中实施和维护关键过程参数的控制，确保灭菌过程的可靠性。 注册：在提交新药申请时，包含支持参数放行的信息，确保满足FDA的要求。 研发：在产品开发阶段考虑参数放行的可能性，确保产品设计与参数放行要求相符合。 适用范围：
文件要点总结：
参数放行定义： 参数放行是一种灭菌保证放行程序，通过控制灭菌过程的关键过程参数来满足21 CFR 211.165(a)和211.167(a)的要求，而不是通过成品单位的无菌测试。
控制策略： 包括终端灭菌过程的监控和控制方法、关键过程参数的选择理由、放行标准、产品和容器封闭系统的描述、生产装载模式的验证以及微生物监测计划。
风险评估与过程理解： 基于灭菌保证程序的控制策略的可靠性，风险评估应关注每个批次每个单位非无菌单位的最小所需概率。
文件要求： 提交参数放行过程的详细信息，包括终端灭菌周期的描述、关键过程参数的识别、放行标准的承认以及灭菌负载监控的描述。
提交要求： 在原始申请提交中请求参数放行，应包括特定于参数放行的信息以及灭菌验证信息和产品放行标准。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
