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生物药质量标准新范式：以患者为中心的策略
出自识林
生物药质量标准新范式：以患者为中心的策略
2025-04-15
药品质量标准一直是制药行业确保患者安全性和疗效的核心。随着技术发展和对药品生命周期管理的深入理解，传统的质量标准制定方法正逐渐被一种以患者为中心的增强策略所取代。诺华（Novartis）的分析科学家们近日在Bioprocess发表专栏，从一线技术人员角度展望了这个转变历程。
被奉为圭臬的质量标准，已是数十年前的产物
指导传统质量标准制定的纲领性指南，现行的ICH的Q6A（化学药质量标准）和Q6B（生物药质量标准），按其1999年被采用，已经是26年前。
传统方法的核心是确保商业化生产的产品质量与临床研究批次保持一致。这种方法在生物药的复杂性和不确定性面前显得尤为谨慎，但也因此带来了诸多问题。首先，传统方法对分析测试制定了固定的标准期望，却未能鼓励制药企业深入挖掘产品知识，以区分关键质量属性（CQAs）和非关键属性。这种对所有变异（Variant，可理解为可变的质量指标数值）“一刀切”的方法使得企业难以在质量标准制定中体现对产品的深度理解，也限制了对产品潜在风险的精准把控。
其次，生物药的生命周期往往较长，这意味着在产品生命周期中不可避免地需要进行CMC变更，例如原辅料更换、工艺放大或转移等。这些变更虽然对产品质量的影响可能微乎其微，但却可能超出传统质量标准所制定的验证范围。在这种情况下，制药企业往往面临高昂的监管成本，导致变更实施困难重重，甚至可能引发药品短缺问题。
除了标准本身，传统质量标准对分析方法的依赖也给制药企业带来了巨大的挑战。质量标准与临床批次所使用的分析方法紧密相连，即使分析方法的变更是出于供应中断等必要原因，企业也常常因为桥接限制而难以实施。
传统质量标准在不同国家之间的监管差异也给全球药品监管带来了难题。由于各国对临床产品质量的要求不同，可能导致注册质量标准在全球范围内存在差异。
质量标准也可以“以患者为中心”，关键是基于风险
专栏作者认为，随着技术的不断进步，如今业界能够更深入地理解生物药的分子和结构特征。通过高分辨率X射线衍射、质谱分析、去氢交换实验等先进技术，结合临床验证，分析人员可以更清晰地识别出哪些是真正影响药品安全性和疗效的关键质量属性，从而实现更精准、更灵活的控制策略。例如，通过离子交换色谱法（CEX）结合肽图分析和功能效力测定，可以精准识别影响生物活性的关键变异，而不再将所有变异一概而论。
以IgG单克隆抗体为例，传统方法中，CEX检测到的电荷变异被简单分为酸性、中性和碱性三类，其中酸性和碱性变异被视为“杂质”。然而，通过增强策略，分析人员发现某些变异（如CDR区域的脱酰胺化）才是真正的CQA。基于深入的产品表征和临床数据，可以为这些关键变异制定合理的接受标准，例如将CDR区域脱酰胺化的接受标准制定为5%。这种基于风险的评估方法不仅保障了患者安全，还为生产过程提供了更大的灵活性。
增强策略的实施需要制药企业建立完善的药品质量体系（PQS），并透明地向监管机构沟通产品理解和控制策略。企业需要结合工艺一致性控制，通过历史制造数据和统计评估制定监测限值，确保在生产过程中任何偏离监测限值的情况都能被及时发现并纠正。此外，企业还需要在PQS中灵活管理这些监测限值，以便在不影响患者安全的前提下，快速响应工艺改进和创新需求。
回顾Q6B的修订思路
2024年8月，ICH发布Q6 R1的概念文件和工作计划，同步启动对Q6A和Q6B的修订工作。
概念文件指出，随着生物药制造技术、分析能力以及预测建模和统计方法的飞速发展，制药行业对质量标准的需求也在不断演变。近年来，细胞与基因治疗、疫苗、寡核苷酸、抗体偶联药物（ADCs）等先进治疗模式的兴起，对Q6B指南的适用范围提出了新的挑战。同时，ICH发布的多项新指南（如Q2、Q3C-D、Q5A、Q8-Q14和M7）也要求Q6B与之协调一致。此次修订的核心目标是将Q6B指南现代化，使其与当前的科学和风险基础原则保持一致，同时为全球制药行业提供更清晰、更统一的质量标准制定框架。
此次修订的亮点在于将科学和风险基础原则深度融入质量标准制定中。修订后的Q6B指南将强调基于科学和风险的灵活方法，结合先验知识、药品开发数据、过程和产品理解（CQAs和CPPs）、整体控制策略、建模工具和统计评估等。这意味着制药企业在制定质量标准时，将不再仅仅依赖于传统的批次数据分析，而是能够更全面地考虑产品的生命周期管理，从而实现更精准、更高效的质量控制。
修订工作已于2024年第二季度正式启动，预计将在2028年完成R1的定稿。业界可能将在2025年底和2026年初见到征求意见稿。
识林-实木
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适用岗位： - QA（质量保证）
- 注册（负责药品注册文件的准备和提交）
- 研发（药物研发过程中的杂质评估和控制）
- 临床（临床试验阶段的药品质量控制）
工作建议： - QA：监控药品生产过程中的DNA反应性杂质，确保其控制在可接受的摄入量以下。
- 注册：在药品注册文件中包含有关DNA反应性杂质的评估和控制策略。
- 研发：在药物合成和制剂开发过程中，识别和分类可能产生的DNA反应性杂质，并进行风险评估。
- 临床：确保临床试验用药的质量标准符合ICH M7(R2)的要求，特别是在DNA反应性杂质方面。
适用范围：
本文适用于化学药品和生物制品的新药物质和新药产品，包括临床开发及后续市场申请。不适用于生物技术药物、肽类、寡核苷酸、放射性药物、发酵产品、中药和动植物原始产品。适用于ICH成员国区域的药品注册。 要点总结： - DNA反应性杂质的评估：强调了对药物中DNA反应性（致突变）杂质的评估，以限制潜在的致癌风险。
- 风险评估方法：提出了基于阈值的毒理学关注（TTC）概念，用于定义可接受的摄入量，以降低致癌风险。
- 控制策略：详细描述了针对工艺相关杂质和降解产物的控制策略，包括基于过程理解和/或分析控制的方法。
- 生命周期管理：强调了在整个产品生命周期中，对药品生产过程的持续改进和控制策略的定期评估。
- 临床开发考虑：在临床开发阶段，根据开发阶段的不同，对突变性杂质的可接受摄入量进行了调整，以维持相应的风险水平。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 适用岗位： - QA（质量保证）
- 分析化学家（分析）
- 注册（注册事务）
- 研发（研发部门）
工作建议： - QA：必须熟悉ICH Q14指南，以确保质量控制流程和分析程序符合国际标准。
- 分析：应深入理解分析程序开发和生命周期管理的科学和风险基础方法，以提高分析程序的稳健性和适用性。
- 注册：需掌握ICH Q14指南要求，以便在药品注册文件中正确提交分析程序相关信息。
- 研发：应将ICH Q14指南的原则应用于临床开发中的分析程序，确保研发阶段的质量控制。
适用范围：
本文适用于化学药品和生物制品的分析程序开发，包括创新药、仿制药以及原料药，由ICH发布，适用于Biotech、大型药企、跨国药企以及CRO和CDMO等企业类别。 文件要点总结： - 分析程序开发目标：强调了基于科学和风险的方法开发适合评估药品质量和属性的分析程序，包括最小方法和增强方法。
- 分析目标概况（ATP）：明确了ATP在分析程序开发中的重要性，包括预期用途、产品属性测量细节和相关性能标准。
- 知识与风险管理：提出了在分析程序开发和持续改进中知识管理和风险管理的应用。
- 分析程序控制策略：描述了基于当前对分析程序的理解，包括开发数据、风险评估、稳健性和先验知识，来确保分析程序的性能和测量结果的质量。
- 生命周期管理和变更：讨论了分析程序在产品生命周期中的变更管理，包括变更的风险评估和分类。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 岗位必读建议： - QA（质量保证）：应熟悉分析方法验证的全过程，包括验证研究、生命周期管理、报告范围确定等，以确保质量控制流程的合规性。
- R&D（研发）：需要理解分析方法验证的具体要求，以科学的方法开发和优化分析过程。
- QAC（质量控制）：必须掌握分析方法验证的测试和评估方法，确保日常质量控制的准确性和精确性。
- 注册部门：应了解分析方法验证的法规要求，以便在药品注册文件中准确呈现相关信息。
文件适用范围：
本文适用于化学药、生物制品、疫苗和中药等药品类型的分析程序验证，包括创新药、仿制药、生物类似药和原料药等注册分类。适用机构包括生物科技公司、大型药企、跨国药企、CRO和CDMO等。发布机构为国际协调会议（ICH）。 文件要点总结： - 分析方法验证目的：验证分析程序适用于预定目的，如确保分析结果的准确性和可靠性。
- 验证研究设计：应设计验证研究以提供足够证据，证明分析程序满足其目标，包括性能特征和相关标准。
- 生命周期中的验证：在分析程序的生命周期中，可能需要部分或全部重新验证，以应对变更。
- 报告范围：分析程序的报告范围应包括所有可报告结果的值，确保精度和准确性。
- 稳健性评估：评估分析程序在预期操作环境中的适用性，包括对分析程序参数的故意变化。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 岗位必读建议： - QA（质量保证）：确保残留溶剂的分析程序和报告水平符合ICH Q3C(R9)指南要求。
- R&D（研发）：在药物合成过程中，选择和使用溶剂时应考虑本指南的分类和限制。
- Production（生产）：在生产过程中控制和监测残留溶剂，确保符合PDE标准。
- Analytical Chemists（分析化学家）：使用适当的分析方法验证残留溶剂的存在，并考虑溶剂挥发性对测试方法的影响。
文件适用范围：
本文适用于化学药品中的残留溶剂问题，包括创新药和仿制药，以及原料药。适用于大型药企、Biotech公司、跨国药企以及CRO和CDMO等不同企业类别。由国际协调会议（ICH）发布，适用于全球范围内的药品注册和生产。 文件要点总结： - 分析程序修订：对于仅存在3类溶剂的情况，可以使用如干燥失重这样的非专属性方法，前提是该方法经过了适当的验证，并考虑了溶剂挥发性对测试方法的影响。
- 方法验证：残留溶剂的分析方法验证应遵循ICH指南Q2《分析方法验证》的当前版本。
- 残留溶剂分类：根据风险评估，将残留溶剂分为三类，其中1类溶剂应避免使用，2类溶剂应限制使用，而3类溶剂具有较低的毒性潜力。
- 暴露限值建立方法：为残留溶剂建立的允许日暴露量（PDE）基于最相关的动物研究的无观察到效果水平（NOEL）或最低观察到效果水平（LOEL）。
- 报告残留溶剂水平：供应商应提供关于辅料或药物成分中残留溶剂含量的信息，以帮助制药产品制造商满足本指南的标准。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 岗位必读建议- 研发（R&D）: 熟悉元素杂质的分类和安全评估原则，确保药物研发阶段符合PDE要求。
- 质量保证（QA）: 监控元素杂质的风险评估过程和控制措施，确保产品质量符合标准。
- 质量控制（QC）: 进行元素杂质的检测和分析，确保检测方法的准确性和可靠性。
- 注册（Regulatory Affairs）: 理解法规要求，准备和提交相关的注册文件，确保产品注册合规。
文件适用范围本文适用于化学药、生物制品、疫苗、中药等药品类型，包括创新药、仿制药、生物类似药、原料药等注册分类。适用于跨国药企、大型药企、Biotech、CRO和CDMO等企业类别。发布机构包括中国、美国、欧盟、印度等。 文件要点总结- 元素杂质分类：根据毒性和在药品中出现的可能性，元素杂质被分为三类，每一类都有特定的考虑因素和控制策略。
- 风险评估：提出了基于科学知识和原则的风险评估方法，包括识别潜在来源、评估特定元素杂质的存在，以及总结风险评估过程。
- 控制措施：根据风险评估的结果，提出了控制元素杂质的不同方法，如修改生产工艺步骤、建立规格限制等。
- 分析方法：强调使用适当的程序来确定元素杂质的水平，确保测试的特异性和准确性。
- 产品生命周期管理：鼓励在产品生命周期的每个阶段使用基于科学和风险的方法，以持续改进产品质量。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 岗位必读建议： - 研发（R&D）：理解病毒清除研究的设计和执行，确保生物技术产品的安全性。
- 质量保证（QA）：掌握病毒安全性评估的合规性要求，监督病毒检测和清除过程。
- 生产（Production）：遵循病毒清除程序，确保生产过程的病毒安全性。
- 法规事务（Regulatory Affairs）：熟悉ICH Q5A(R2)指南，为市场申请提供病毒安全性数据。
工作建议： - 研发（R&D）：在设计生物技术产品生产工艺时，考虑病毒清除的策略和方法。
- 质量保证（QA）：建立和维护病毒检测和清除的SOPs，确保流程符合ICH Q5A(R2)要求。
- 生产（Production）：在生产过程中实施病毒清除步骤，记录并验证其效果。
- 法规事务（Regulatory Affairs）：准备市场申请文件时，包含病毒安全性评估数据和风险评估报告。
文件适用范围：
本文适用于生物技术产品，包括生物治疗药物和某些源自人或动物细胞系的生物制品，如哺乳动物、禽类或昆虫细胞。涵盖的产品类型包括细胞因子、单克隆抗体、亚单位疫苗、基因工程病毒载体及其衍生产品。适用于ICH成员国的生物技术产品的病毒安全性评估。 要点总结： - 病毒清除研究设计：强调使用代表性和合格的缩小模型评估病毒清除，考虑病毒载体的物理化学特性。
- 病毒检测：在生产过程的适当步骤进行全面的病毒检测，以支持产品的总体安全性。
- 风险评估：基于风险评估确定病毒检测和清除的范围和深度，考虑细胞基质、病毒种子/载体的特性。
- 病毒载体产品：特定产品如AAV适用病毒清除步骤，确保清除外来和生产病毒。
- 生产过程的病毒安全：依赖于封闭处理、测试和其他预防控制措施，通过风险评估支持产品的病毒安全。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 适用岗位建议： - QA（质量保证）：必读，需根据决策树更新质量标准和检测程序。
- R&D（研发）：必读，用于新药物质和新药产品的研发过程中杂质控制。
- 注册：必读，用于新药注册文件中杂质和微生物质量标准的制定。
- 生产：必读，用于生产过程中的质量控制和产品放行。
工作建议： - QA：根据决策树更新SOPs，确保检测方法和接受标准符合ICH Q6A指南。
- R&D：在研发阶段应用决策树，确定新药物质和产品的杂质控制策略。
- 注册：在注册文件中明确说明决策树的应用和接受标准。
- 生产：在生产过程中应用决策树，确保产品质量符合规定标准。
适用范围：
本文适用于化学药品的新药物质和新药产品，包括创新药和仿制药，由ICH发布，适用于全球范围内的大型药企、Biotech和CRO/CDMO。 文件要点总结： - 杂质控制决策树： 明确了新药物质和产品中特定杂质的接受标准建立流程，强调了开发、中试和放大研究批次的相关性。
- 降解产物接受标准： 提供了新药产品中降解产物接受标准的决策流程，强调了参考决策树1和ICH指南的必要性。
- 粒径分布接受标准： 规定了新药物质粒径分布的接受标准设定流程，强调了技术可行性。
- 多晶型接受标准： 强调了在技术可行的情况下，对新药物质和固体剂型或含有未溶解药物物质的液体中多晶型的接受标准进行调查。
- 手性药物物质和产品： 明确了手性新药物质和含有手性药物物质的新药产品的识别、测定和对映异构体杂质程序的建立，强调了在技术可行的情况下进行立体特异性测试。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 法规指南解读：ICH_Q6B_Specifications_Test_Procedures_and_Acceptance_Criteria_for_Biotechnological/Biological_Products 适用岗位（必读）： - QA（质量保证）
- 生物技术产品开发
- 注册事务
- 生物制品生产
工作建议： - QA：确保所有测试程序和接受标准与ICH Q6B指南保持一致。
- 生物技术产品开发：在产品开发过程中，根据本指南对产品特性进行充分表征。
- 注册事务：在提交注册文件时，包含符合ICH Q6B要求的详细规格说明。
- 生物制品生产：在生产过程中应用本指南中的标准操作程序和接受标准。
文件适用范围：
本文适用于生物技术产品，包括重组或非重组细胞培养表达系统生产的蛋白质和多肽。适用于欧盟、日本、美国、加拿大和瑞士等地区的注册和生产。主要针对大型药企和跨国药企的生物技术产品。 文件要点总结： 产品特性表征：强调了对生物技术/生物产品进行彻底的物理化学、生物学活性、免疫化学特性、纯度、杂质和污染物的表征，以建立相关的规格标准。 分析方法考量：明确了参考标准和材料的重要性，以及分析程序验证的必要性，以确保测试结果的准确性和一致性。 过程控制：提出了对生产过程的严格控制要求，包括对原料、辅料规格的评估，以及中间过程接受标准和行动限制的设定。 药典规格：指出药典包含的测试程序和接受标准应作为评估药品物质或药品的一部分。 规格的合理性：强调了规格设定应基于临床前和临床研究数据、生产一致性数据以及稳定性研究数据，并与制造过程和分析程序紧密相关。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 法规指南解读：ICH Q8 Pharmaceutical Development适用岗位（必读）- 研发（R&D）：深入理解药品开发过程中的科学方法和质量风险管理。
- 质量管理（QA）：确保药品开发符合ICH Q8指南要求，建立设计空间和控制策略。
- 注册（Regulatory Affairs）：在药品注册文件中准确呈现药品开发信息，包括设计空间和控制策略。
工作建议- 研发（R&D）：应用科学方法和质量风险管理来设计药品及其制造过程，确保产品质量。
- 质量管理（QA）：监督药品开发过程中的质量控制，确保设计空间和控制策略得到有效实施。
- 注册（Regulatory Affairs）：在CTD格式的注册文件中，合理布局药品开发相关信息，确保监管机构能够清晰理解。
适用范围本文适用于化学药品、生物制品、原料药等多种药品类型，包括创新药、仿制药、生物类似药等注册分类。适用于跨国药企、大型药企、Biotech等不同企业类别。发布机构包括中国、美国、欧盟等ICH成员国。 要点总结- 设计空间（Design Space）：提出了设计空间的概念，强调了在设计空间内操作不视为变更，超出设计空间则需要启动监管变更程序。
- 质量风险管理（Quality Risk Management）：强调了质量风险管理在药品开发过程中的重要性，特别是在识别和控制对产品质量有影响的关键因素。
- 关键质量属性（Critical Quality Attributes, CQAs）：明确了CQAs的识别和控制是确保产品质量的关键步骤。
- 控制策略（Control Strategy）：提出了基于对产品和过程深入理解的控制策略，包括对关键过程参数和物料属性的控制。
- 生命周期管理（Lifecycle Management）：强调了在整个产品生命周期中持续改进和创新的重要性。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 |
