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出自识林

2024-01-02

2023年12月11日，加州大学旧金山分校流行病学和生物统计学系的Vinay Prasad医学博士等人在《JAMA Network Open》上发表名为Cancer Drug Price and Novelty in Mechanism of Action文章，旨在讨论癌症药物价格和作用机制新颖性之间的关系。

作者研究了2015年1月1日到2020年12月31日期间，获得批准的抗肿瘤药物的年度费用中位数与获批的抗肿瘤药物作用机制新颖性之间的关系，从而得出结论，药品定价不能仅用创新解释，还需要进一步研究。

介绍

随着美国抗癌药物价格持续上涨，背后原因仍然是医疗政策中的核心和煽动性话题。许多经济理论将监管问题归为主要因素。然而，对药品高价的常见辩护是美国对全球药物研发的补贴，然后将其成本以药品价格的形式转嫁给美国公民。这个框架解释了为什么美国药品价格是欧洲的两倍。这种认为药品开发依赖于当前药品价格的观念非常普遍，以至于美国临床肿瘤学会（ASCO）在其解决抗肿瘤药物可负担性的立场声明中指出，需要在癌症治疗的财务代价和保留创新之间寻求平衡。

然而，一些证据使这一说法变得更加复杂。Yu等人的分析表明美国的超额支出超过了全球制药公司研发投资的累计金额。换言之，即使美国补贴了世界上所有制药公司的研发，美国公民甚至支付更多的费用。一份2017年的研究质疑了研发的成本并表示该数字低于广泛宣传的1种药物上市所需的26亿美元这一估计数字。更具体而言，相比同类药物（next-in-class drugs），具有新颖作用机制的药物上市价格估计更高。

纵观此类创新在抗肿瘤药物中的普遍程度，一项早前研究发现过去12年间批准的332种新药有53种（16%）作用机制新颖，84种（25%）是同类新药（next-in-class drugs）的首次批准，195种（59%）是同一药物的后续批准。另一项类似的研究也发现2015年至2020年间的获批药物显示了临床效益与定价之间的相关性较弱。

抗癌药物的成本不断增加引人关注，与这一现象有关的因素在文献中得到阐述。随着创新不断被证明是市场的一个决定性因素，作者希望更进一步探索创新。作者试图通过估计美国FDA抗癌药物批准情况来描述这些时间趋势并评估作用机制的成本和新颖性。

方法

作者对2015年1月1日至2020年12月31日FDA批准的所有癌症药物进行的回顾性横断面分析，汇总了这些抗癌药物的活性或功效指标，以及先前描述过的年度费用和治疗过程。

所有非专利药物名称均摘自FDA网站上规定期间的肿瘤药物批准通知。排除了批准用于姑息或对症治疗的药物、生物类似药、替代剂量、新的给药方式、仅限于儿科人群的适应症或同一适应的更新临床疗效。从FDA公告和标签信息中提取包括批准日期、药物名称、适应症、制造商、推荐剂量和疗效指标等数据。每个制造商的药品总数用于将制造商分为四个等分。

从试验出版物、参考文献或先前的研究推断得到作用机制。将每次批准情况分为三类：新作用机制化合物的首次批准、无论肿瘤类型如何的同类（next-in-class）药物批准以及同一药物的后续批准。根据药物的作用机制分为小分子药物（包括激酶抑制剂和免疫调节药物）、生物制剂（包括单克隆和双特异性抗体、抗体偶联物和融合蛋白）、细胞毒药物（包括细胞毒化疗和放射性结合物）、基因和溶瘤病毒疗法以及激素疗法。

每种药物的平均批发价格来自2021年Micromedex红皮书（IBM）数据库。通过平均批发价格计算每年疗程中的推荐剂量来确定费用。剂量需求是按体重60公斤的成人计算。在适当的情况下，将剂量四舍五入以考虑未使用的产品。使用国家癌症研究所预算情况手册代替每个疾病领域的联邦研究经费总额。汇总了2015年到2020年的数据，资助最多的五种肿瘤类型归为高资助，而其余的则被归类为低资助。

结果

初步审查了FDA抗肿瘤药物批准情况后确定了273种药物。应用排除标准之后，分析了119种药物的224次抗肿瘤药物批准情况。在所有肿瘤类型中，抗肿瘤药物一个疗程的年度费用中位数为19600美元（IQR，170000-277000）。

根据作用机制的不同，药物的价格差异很大。基因和病毒疗法的年费用中位数最高（448000美元；IQR，448000-479000），其次是小分子治疗（244000美元；IQR，203000-321000），生物制剂（185000美元；IQR，148000-195000），细胞毒疗法（183000美元；IQR，108000-206000）和激素治疗（177000美元；IQR，132000-185000）。

新药（292000美元；IQR，170000-377000）和同类药物（next-in-class drugs）（206000美元；IQR，156000-277000，与新药相比，P =0 .14）之间的中位年费用没有显著差异；新药与同一药物的后续批准相比没有显著性差异（190000美元；IQR，174000-250000，与新药相比P =0 .09）。

在37家制造商中，批准药物数量排名前四分之一的制造商占药品批准量的67%（150/224）。排名前四分之一制造商的药品费用中位数（185000美元；IQR，170000-219000）显著低于排名后四分之一制造商的药品费用（267000美元；IQR，186 000-375 000）。

按肿瘤类型将药物批准分为两类：2015至 2020财年批准用于联邦研究经费较多的疾病领域的药物（肺癌、结直肠癌、乳腺癌、前列腺癌以及白血病）以及批准用于其他疾病领域的药物（所有其他肿瘤类型）。两组之间的年度费用没有差异（资金较多191000美元；IQR，171000-255000和资金较少196000美元；IQR，170000-307000，P=0.39）。

接受联邦资助的肿瘤类型不太可能获得基于新作用机制的药物批准 [ 9/94（9.6%）vs 20/130（15%，P＜0.001）]。

讨论

该研究与之前的工作一致，并且可能有助于裁决药品价格是否与市场上抗肿瘤药物创新相关的分歧。尽管价格上存在很大差异，但作用机制新颖的药物和基于相同机制的后续药品价格上没有差异。

虽然一类新药经常认为是高费用的原因，但是CAR-T细胞为主的基因疗法较高价格可能与药物的本身性质有关，CAR-T细胞疗法更依赖于供应链和运输物流，不能像别的治疗方式能从规模经济中受益。然而，即使如此，产品费用也往往是制造成本的数倍，部分原因可能是CAR-T细胞疗法与其他治疗方式的长期给药相比具有一次性性质。然而，特别是与类似甚至更苛刻的开发和制造要求的生物制剂相比，小分子药物的高费用却没有这样的解释。结果否认了费用仅基于新颖性的结论。

即使大多数新颖性衡量标准都过于细化，但从更宏观的角度而言，确实表明了价格上的差异。第一批单克隆抗体于20世纪90年代获批上市，现在许多癌症各个阶段的患者都可以使用单抗药物获益，年费用中位数为185000美元。随后在21世纪初期推出酪氨酸激酶抑制剂，很大程度上仅患有特定疾病的转移性肿瘤-驱动基因突变的患者才能获益，年费用中位数为239000美元，而2010年代的CAR-T细胞疗法以最高的费用（448000美元）帮助最少的患者。这意味着抗肿瘤药物开发的创新以不断上涨的价格造福数量不断减少的患者，忽视了每一类药物中重要的渐进式改革。

此外，临床获益的程度是证明定价合理性的另一个潜在理性因素，基于价值的定价试图利用这一概念。更大程度的改善相同终点或改善更客观终点（即无进展生存期而不是总体缓解率，或总生存期而不是其他替代终点）的药物可能花费更多。然而，研究表明事情恰好相反。2022年的一项分析显示根据总生存期改善批准的药物年费用中位数是三个终点（总生存期、无进展生存期、总体缓解率）中最低的，这表明其他因素在药物定价中发挥着重要作用。此外，这项研究还发现，在根据缓解率批准的药物中，费用与缓解率提高的幅度之间存在微弱的相关性，基于无进展生存率和总生存率的提高而批准的药物类别也是如此。

抗肿瘤新药的批准数量已成为监管机构的质量指标，这容易受到Goodhart定律影响（当一项措施成为目标时，这项措施就不再是一个好的措施）。本研究分析的每年批准新药数量翻了一番，2009年至2013年期间的51种增加至2015年至2020年期间的119种。与此同时，年度费用中位数增加了60%以上，从早先报告约120000美元增加到195245美元。

然而，如果与价格上涨相关的主要因素是需要将两倍数量的药物推向市场，那么在各个制造商中应该发现类似的趋势——获得更多批准的药物应该有更高的价格。但是作者的研究分析显示正相反：拥有更多批准药品的制造商及其药品的中位费用较低，表明价格与药品数量之间的关系并不像人们通过数据直觉感受到的那么简单。

2017年的一项分析显示，将一种抗肿瘤药物推向市场的估计成本是6.48亿美元，收入中位数为16.584亿美元，尽管其他不透明分析显示成本价格高达46亿美元。然而，这些成本并非由制造商单独承担。药物开发的所有阶段都能通过小型企业创新研究等项目直接获得联邦资助，或者通过行业和学术机构之间的合作关系，竞争争取来间接获得联邦资助。如果新药开发的直接成本是其获得批准后价格高昂的原因，那么在联邦资助较少的疾病领域中，药物开发和批准预计将花费更高。

然而，在作者的分析中，随着资金的增加或减少，不同肿瘤类型的成本并没有变化，这表明创新成本（如果存在）与价格背后的其他力量相比可以忽略不计。对于拜登总统提出的“市场将承受什么”这一问题，13位制药公司负责人的回应指出了一个远大于创新成本的因素。

研究的优点和局限性

该研究的优点如下：该研究为长期且近期的研究，这可以更新该研究领域的先前发现。其次，作者对涵盖所有肿瘤类型和特定肿瘤类型的作用机制新颖性进行了强有力的分类。最后，作者分析了制造商生产率、预估联邦研究经费和抗肿瘤药物的最终价格之间未探索过的联系。

但该研究也存在一些局限性。首先，作者收集FDA标签列出的制造商数据（制造商通常既不是开发药物的实体，也不反映可用回扣），假设研发成本通过许可费用或收购价格转嫁给制造商并反映在药物的最终价格中。其次，作者未考虑未能上市药物的研发成本以及制造商在不影响其批准药物价格的情况下消化这些成本的能力。最后，作者仅使用国家癌症研究所的预算代替所有联邦资金，而联邦资金还包括国家科学基金会和国防部等。

结论

在这项横断面研究中，发现尽管近来抗肿瘤药物的批准数量有所增加，但药物定价不能仅通过创新成本来解释。具体而言，药物的新颖性与定价无关。与其他人的研究一致，作者没有发现行业研发支出可以解释美国抗肿瘤药物的花费。

作者：识林-海葵

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