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出自识林

2017-10-17

研发阶段的质量研究是否应该实施 GMP 管理
— 第二期 IPEM 学员知识辩论赛小记

“知识的海洋，思想的殿堂”，这一向是IPEM平台带给众多学员的深刻体会。秉承启迪思想、砥砺理念、激发智慧的宗旨，第二期IPEM学员知识辩论赛在九月份课程学习期间如期举行。

赛前，在广泛征求大家意见的基础上，组织者选择“研发阶段的质量研究是否应该实施GMP管理”作为本次辩论赛的辩题。肖柏明和吴军两位老师欣然应允，分别担任正反辩方导师。

结束了精彩的“你说我猜” 暖场互动，辩论赛正式开始，正反双方在规定时间内，系统的阐释了本方观点和论据，有的放矢的抓住对方漏洞进行定向爆破，上演了精彩的攻防大战。场下围观的吃瓜群众也按捺不住纷纷发表意见。肖柏明和吴军两位导师分别进行了画龙点睛的总结。最后，遵循第一期辩论赛的规矩，吃瓜群众用棒棒糖做选票，选出了本场比赛最佳辩手 — 薛久刚（IPEM2017级学员），并由吴军老师为久刚同学颁发奖品。

双方观点汇总如下：

一、美国的GMP在研发和生产中的衔接转换

研发和生产产生“GMP”衔接的最直接阶段就是临床研究样品的制备，美国GMP（21 CFR 211）免除1期临床样品对cGMP的要求；但对于正在开展其它2­3期临床的产品，或已上市但同时开展1期临床研究的样品生产制备仍需要完全遵守21 CFR 211。

考虑到不同研究阶段和商业化生产产品在生产控制和质量控制方面的区别，美国要求1期临床样品的制备符合专门制定的1期临床样品cGMP指导原则。

欧洲与美国对研究用样品生产的GMP管理原则基本相似，PIC/S GMP Guide主文件是针对药品制造，而对于临床研究用样品，有专门的附录阐述“Annex13 Manufacture of Investigational Medicinal Products”

二、中国的GMP在研发和生产中的衔接

1、中国的医药管理目前在变革和转型期，中国GMP是认证制度，并且认证和产品相关，因此临床研究样品如果需要GMP，将只能在有同剂型产品GMP认证的生产车间开展；非认证的实验室或中试车间在法规管理上被认为是“非GMP”的。从这个定义角度，研发的质量研究系统无法实施“GMP”管理。

2、目前中国已经加入了ICH，并翻译转化了FDA关于临床研究样品的GMP相关指导原则。

三、临床研究用样品制备和上市产品的cGMP原则和特点

临床研究用样品的制备需要遵循cGMP的原则，某种程度上是cGMP­ like，而非cGMP。因为以下特性：
• 在早期临床研究阶段，对产品的活性或毒性缺乏全面的了解；
• 缺乏完整的工艺验证；
• 没有固定的工艺规程；
• 需要适应不同的临床设计需求来改变包装和标签形式；
• 由于随机和双盲的需要，产品包装过程存在交叉污染或混淆的风险；
• 一些已上市产品可能因为研究目的需要进行包装或其他方面的变化。

因而临床研究用样品的制备管理相对商业化产品增加了管理的复杂性和可变性。

四、临床研究用样品和上市商业化产品生产制备的不同

ICH的质量研究指导原则适用于NDA，但不完全适用于IND申报。总结如下：
• 一些药学开发信息在IND申报中可能不需要。
• 早期研究阶段的原料药标准仅需要一些支持性证据，而上市产品需要完整的结构表征支持。
• IND生产批次量往往较小，且批次量变化是常见的，IND产品的放行草案标准往往是基于少量的小批次数据，而NDA或上市产品的质量标准是基于多个中试或生产规模产品的数据，并根据统计学原理进行分析确定。
• IND阶段的分析方法根据科学合理的原则进行开发与确证，不需要像NDA或上市产品那样进行全面的验证。
• IND以及不同临床研究阶段的杂质研究是逐级递进并可能产生变化，而上市产品的杂质需要全面的定性与定量研究。
• IND阶段样品不需要类似NDA申请一样上报详细的稳定性研究方案，其数据应当能够支持临床研究期间的样品稳定性，而上市产品的稳定性数据应能够支持说明书标注的货架期。

五、为什么IND阶段和NDA阶段对CMC研究的要求不同？

在IND阶段，核心关注的是产品的安全性特性，这些特性是通过相应样品的药理、毒理数据来阐明的，在进行人体试验之前，供试品经过了相应的检测以及药理、毒理研究；一般情况下1期临床是在少数受试者中开展，给药周期较短，并且是在受控的环境下开展，有合理的不良反应监控和治疗措施；在整个开发周期内，药政监管机构会持续的关注并评估研究结果；制备的批次有限，并且处方工艺、分析方法等都处在持续改进完善过程中。虽然1期临床样品的制备不遵循 21 CFR 211，但全程遵循 cGMP 的原则。

六、其他值得思考和继续讨论的问题

1、研发阶段的质量研究是否一定要依靠 GMP 的原则来确保数据与质量？从靶点发现到 IND 到 NDA 以及上市生产，每个阶段的特点各不相同，数据质量在不同的阶段有GLP、GCP、GMP、GSP等各种药品法规来约束，同时也有ISO质量管理体系等各种其它管理体系可以应用。

2、是否应用了cGMP 原则，就可以提供高质量的产品？cGMP 仅仅是质量体系的一部分，高质量的实施 cGMP 并不能保障得到高质量的产品，比如工艺和控制不合理的情况下，产品质量显然是会有问题的。

3、在讨论问题时，明晰定义是良好讨论的开始；比如什么是 GMP？cGMP 是一个法律的概念，cGMP的原则和精神是另一个概念；什么是质量？什么是质量研究？什么是质量系统？

4、GMP 是一种基于数据、科学的原则和理念，是质量系统的一部分，是基于风险管理的一种体系，针对药品生命周期内的不同阶段和情况，GMP 的实施和应用也不应该固化僵化、千篇一律。

知识越辩越清，思想越辩越明。本次辩论赛针对不同的理念和原则进行了多轮次的辨析和讨论，将研发和生产管理的区别，以及产研衔接中的一些GMP要素和现实存在的问题进行了剖析。囿于认识水平及时间限制，本文仅代表双方参加辩论的学员观点，难免有诸多不足之处，欢迎业界同仁批评指正。

文：IPEM2017级学员 赵树雍、李胜男
图：IPEM2017级学员 王波