首页 > 资讯 > 老药新用：吸入剂再开发的主要考量要点

出自识林

2020-09-08

现有药物再利用和再开发已成为制药公司推出新药的一种常见方式。尽管在某些情况下，该策略被用于管理药物的生命周期，但在许多情况下，旧有药物可能会对于治疗效果不佳的疾病有新的用途。这些策略在潜在患者人数很少的罕见疾病以及对于那些从头研究商业驱动力很低的被忽视疾病中也很常见。

并非所有的再开发项目都涉及对于原本针对一种疾病设计的药物，寻找其针对另一疾病的疗效。对于患者而言，开发新配方以允许有不同的给药途径同样可能会有益处；再开发可以改善递药或顺应性，可能也可以治疗其它疾病。或者，可以通过相同给药路径施用改变或改善产品概况的新配方制剂，从而能够延长释放或减轻患者的剂量负担。即使对药物的生命周期管理不是主要驱动力，也有可能通过这些方式扩展知识产权的覆盖范围。

再利用和再开发项目都提供了比新分子发现项目更快的上市途径这一前景。并且，如果药物已经投放市场，那么大多数必要的安全性试验已经完成。对于出于商业原因从未上市的项目，或者由于后期临床试验中缺乏疗效而撤回或暂停的项目，其中一些或全部工作可能已经完成，从而再次减少了将复活项目推向市场的时间。

而针对再利用或再开发药物的临床前安全性测试将仅限于针对新的给药方式和剂量水平的测试。从最初构想到上市批准，典型的新分子或生物制品通常需要 10 到 15 年的时间，而再利用或再开发项目通常可以在不到 10 年或更短的时间内完成。所需时间的减少带来了成本方面的节约。

吸入药物的优点

对于直接影响肺部的疾病，吸入是一种常见给药途径。例如，哮喘患者依赖通过某种形式的吸入装置递送的药物，包括 β2-肾上腺素受体激动剂沙丁胺醇用于治疗，以及类固醇用于预防哮喘发作。而慢性阻塞性肺病（COPD）的诊断数量增加也意味着吸入药物的市场正在扩大。

吸入递送还提供了开发组合产品的机会。通过将两个活性成分一起使用，可以在疗效和顺应性方面带来潜在获益。葛兰素史克于 2017 年获得了 FDA 对其吸入组合哮喘产品 Trelegy Ellipta 的批准，该产品可同时用皮质类固醇、长效毒蕈碱拮抗剂和长效β受体激动剂治疗 COPD 患者。尽管这给配方设计人员带来了巨大挑战，但为患者减轻了给药负担。

使用肺部进行全身性药物递送还有一些好处。市场上一些吸入递送药物包括氨曲南和妥布霉素等抗生素，以及用于治疗帕金森氏 off 期的左旋多巴。另外还有两种吸入式胰岛素产品也已投放市场，虽然市场表现不佳，辉瑞的 Exubera 已经撤市，MannKind 的 Affrezza 仍在市场上销售。

相对于注射或口服给药，吸入递送具有多个优点。或许最重要的特征是起效快：一种在肺部深处吸收的药物被血液吸收的速度几乎与皮下注射的速度一样快[2]。这种递送速度提高了对时间敏感病症的适用潜力，例如，缓解疼痛、偏头痛治疗甚至精神分裂症，对于这些疾病，极快速起效将是有益的。

重要的是，如果是吸入而不是口服，将避免肝脏的首过代谢。这样可以防止形成有问题的代谢产物，从而引起不良副作用。如果药物容易被肠道中的消化酶分析，则吸入递送也可能是有益[3]。

改变用于吸入产品的器械类型也可以给患者和创新者带来好处，例如从标准的定量吸入器（MDI）转为干粉吸入器（DPI）或智能雾化器。这种改变可以提供专利优势，因为器械是药品批准的一部分，从而可以不易受到仿制药的竞争。这样的改变还可以使针对不同患者群体（例如儿童）的药物再开发更加容易。

更好的顺应性也是改变吸入药物器械的一个因素。在某些情况和年龄范围内，使用 MDI 可能难以准确地同步呼吸和给药。如果患者未能正确执行此操作，则可能无法感受到药物获益，从而导致治疗中断。去除仔细呼吸和剂量同步这一要求的器械极具吸引力。

证明需求

监管机构日益对再开发项目持否定态度，认为这些项目除了专利扩张之外没有其它好处。相反，他们更希望看到某种形式的治疗合理性，无论是对于新治疗药的申请，还是对于一种已被证明更容易或更有效的药物递送方法。

也可能存在其它好处。新的给药途径可以满足严格的治疗窗口，并在安全性、耐受性和有效性等特性得到保护的同时更快地起效。吸入产品可以复制通过注射获得的药物动力学特征。粘膜疫苗接种（例如，鼻喷雾流感疫苗）是行业正在评估的另一有吸引力的应用[4]。

对于创新企业而言，任何项目都必须始终具有有吸引力的商业故事。在这方面有许多成功的例子，再开发的药物现在约占进入市场的所有新药的三分之一，每年的销售额为 5000 亿美元[5]。

对于吸入产品的潜在临床需求有哪些？有迹象显示仍然存在重大的未竟医疗需求，尤其是在哮喘和 COPD 方面，这两种疾病的吸入治疗药物占整个吸入产品市场价值的一半以上，而且这种趋势仍在增长。而这并不是孤例。缺乏治疗药的其它肺部疾病包括肺动脉高压和特发性肺纤维化。

DPI 和雾化器不仅代表允许药物被吸入的合理技术，而且还是药品的专利保护以及未来收入的重要组成部分。DPI 比传统 MDI 更易于使用，现代雾化器不仅比旧雾化器更小且更易于使用，而且还内置了智能手机连接。监测治疗的能力极为有用，不仅是对于顺应性而言，而且可以让医生跟踪治疗效果。

可以通过呼吸激活的现代雾化器减少了药物耗费，因为雾化器只有在患者主动吸气时才会雾化。借助新型设备中具有的蓝牙等连接技术，流量和体积控制可确保雾化的气雾剂符合特定的吸入曲线，或者可以直接进入肺部的正确部位。

项目选择：哪些项目可以再开发和再利用？

每个公司都有自己的方法来确定哪些潜在的再开发项目值得立项。尽管每个公司的复杂程度各不相同，但广泛的原则是相同的：评估临床需求，市场规模以及收入与开发成本。

筛选过程的第一步是查看再开发产品将满足的临床需求以及填补当前市场空白的潜力。对于新应用，应有令人信服的科学原理。如果满足了真正的未竟医疗需求，那么该项目将继续进行到下一阶段。如果患者人数足够多，并且疾病足够广泛传播，那么市场上可能存在与现有产品并存的空间，尤其是如果项目具有改善递送过程的前景的话。

对于那些确定具有临床潜力的项目，接下来需要评价商业机会。包括确定是否可以与任何竞争品充分区分开来，以及针对该适应症的药物在市场上有多少产品。尽管产品可能会成功，但可能会花费太长时间而无法收回开发成本。还应考虑预期开发时间表，漫长的开发时间表将对项目的总体成本产生影响。

接下来，应评估可用的技术优势。公司内部是否有适合该项目的合适技术？还是有一些方法可以对功能进行可衡量的改进？专有技术进入市场并提供显著的商业优势的话，产品将更具竞争力。

最后，应考虑项目的可行性以及公司内部取得成功的能力。吸入产品不易开发，需要进行认真的尽职调查和研究以确定产品设计是否可行。外部顾问的意见非常重要，他们认为是否有用？他们能预见在开发过程中会遇到什么具体挑战吗？他们是否认为这个项目可能符合某种形式的简化监管途径标准？如果要使项目成功的机会最大化，则进行正式的评估过程很重要，对于吸入产品尤为重要，尤其是技术上的考虑将在项目的技术和商业成功方面发挥重要作用。

参考文献：

[1] G. Venthoye, “Key Considerations When Repositioning a Known Drug for Inhalation Therapy,” APIs, Excipients, and Manufacturing Supplement (September 2020)

[2] J.S.Patton and P.R.Byron, Nature Reviews Drug Discovery 6, 67-74 (2007).

[3] B.J.Lipworth, Thorax Feb;50 (2) 105-110 (1995).

[4] J.S.Patton et al., Clin Pharmacokinet 43 (12) 781-801 (2004).

[5] S. Naylor, et al. Drug Discov. World, Spring Edition 2015.

整理：识林-蓝杉
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