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上市多次遇阻，ACER公司的老药新用策略面临监管挑战
出自识林
上市多次遇阻，ACER公司的老药新用策略面临监管挑战
2022-07-13
Acer Therapeutics Inc.（ACER）致力于罕见病药物的开发，然而其产品线中的两个主要项目——ACER-001和Edsivo的505(b)(2)新药申请均收到了FDA的完全回应函（CRL）。这表明，即使是“去风险”（de-risked）的候选药物，在适用症或制剂发生变化后，仍可能面临监管挑战。
ACER的首席执行官Chris Schelling称，ACER专注于寻找在最初开发阶段中被“误解”的药物，这些药物有望在治疗严重的孤儿病方面获得新生。他总结ACER的开发模式，就是找到一种之前已经被批准上市但作用机理还未被充分理解的药物，通过研究进一步阐明其中科学原理，然后进行应用，进而实现药物的快速开发，即所谓“老药新用”。
ACER-001通过味觉屏蔽提高用药依从性
2021年10月，ACER及其合作伙伴RELIEF THERAPEUTICS Holding SA（RLTFF）宣布FDA已接收用于治疗尿素循环障碍（UCD）的ACER-001（苯基丁酸纳）口服混悬液的新药申请（NDA）。ACER-001的505(b)(2) NDA参考了Horizon Therapeutics plc的Buphenyl，这是一种苯基丁酸钠粉末产品，目前已无专利保护。呕吐物和发臭的黄油中含有丁酸，丁酸的存在使苯基丁酸的味道和气味令人难以忍受。目前有700-900名美国患者正在使用Buphenyl，但依从性低于50%，而在UCD患者中，即使血氨浓度的微量升高，久而久之也会导致脑损伤。相比之下，ACER-001是一种口服多颗粒剂型，由核心层、活性药物层和掩味包衣组成，以达到减少苦味、快速降解的目的。味觉掩蔽可以提高UCD患者的用药依从性，提高药物临床疗效。
FDA将ACER-001的处方药用户付费法案(PDUFA)目标行动日期指定为2022年6月5日。在目标行动日期两周后，即6月21日，ACER宣布收到了ACER-001的CRL。
该CRL称，因为工厂没有准备好接受检查，FDA现场调查人员未能完成对ACER第三方包装制造商的检查。FDA没有提出任何与ACER-001的有效性、安全性或药代动力学相关的批准问题，尽管它要求ACER在重新提交NDA时提供额外的现有非临床信息，该信息在CRL中被确定为“不属于批准问题”。
FDA：BTD适用于开展前瞻性研究的项目
Edsivo（celiprolol）是ACER的第一个新药申请（NDA），该药最初于1984年引入欧盟，是一种用于治疗高血压的血管扩张剂。ACER申请将Edsivo用于治疗经基因检测证实为携带III型胶原基因（COL3A1）突变的血管性埃勒斯-当洛斯综合征（vascular Ehlers-Danlos syndrome，vEDS）患者。之前，FDA已授予Edsivo治疗vEDS的孤儿药资格。
Edsivo也是药品监管领域的特例——2019年6月，该产品收到了CRL，寻求正式争议解决方法未果，在CRL发布三年后的2022年4月，获得了治疗III型胶原(COL3A1)突变的vEDS患者的突破性疗法认定（BTD）。
Schelling说，ACER在2015年9月第一次与FDA会面，讨论了用于治疗vEDS的celiprolol在欧洲进行高血压治疗的数据。巴黎公共援助(AP-HP)的研究人员发表了一项被称为BBEST的随机试验，以评估celiprolol对vEDS患者重大心血管事件的预防效果。
ACER当时要求进行BTD，但FDA认为ACER不会进行临床研究和前瞻性研究，因此没有这个必要。BTD实际上是一种机制，借此机制能够以非正式的、持续的方式与FDA互动，以获得更好的反馈。但这不是FDA打算采取的策略。因此，虽然该项目有资格获得BTD，但它不会有实质性的作用，真正有作用的是快速通道。
通过快速通道，ACER在2018年提交了一份基于BBEST试验的NDA，但随后在2019年6月收到了CRL。FDA认为这些数据显示出药物疗效，但也指出了试验设计中的一些根本性缺陷。ACER根据FDA的正式争议解决程序对CRL提出申诉，要求FDA对CRL作出详细说明。虽然该申诉被驳回，但与FDA的交流为另一项临床试验提供了策略。
ACER“发现”更合适的临床试验
BBEST试验最令人担忧的问题之一是招募。这项为期五年、以安慰剂为对照的临床试验需要招募100名患者，但只能招募到53名受试者。由于celiprolol在欧洲已被批准用于治疗高血压，患者只需凭处方即可去药店购买，而成为BBEST的受试者则意味着被随机分配到时长五年的试验中，且有50%的机会不能接受治疗，所以受试者招募较为困难。
由于基因检测技术的不断发展，53名受试者被进一步筛选。vEDS通常是由COL3A1基因突变引起的，因此基因检测被提议成为诊断的一部分。53例患者中有33例有COL3A1突变数据。对于其余受试者，FDA称，虽然表型上看像是vEDS患者，但不能确认他们是真正的vEDS患者。BBEST的申办方在没有达到停止标准的情况下，在7年后停止了试验。来自53例受试者的数据显示出严重的曲线分离，该研究的过早揭盲也使FDA无法对统计数据进行验证。
在经历了BBEST试验的困难之后，ACER向FDA寻求更加明确的指导，并计划开展一项新的用安慰剂作为对照组的III期试验，即DiSCOVER。二者于2022年5月就特别方案评估（SPA）达成协议，DiSCOVER试验将于2022年中开始。DiSCOVER与BBEST有不同的主要终点。在5年的随访中，BBEST主要关注重大心血管事件发生率是否降低，而DiSCOVER的主要终点是第一次发生vEDS相关事件的时间，包括结肠破裂、主动脉夹层或子宫破裂。ACER计划招募150名患者参加试验。根据BBEST的经验，DiSCOVER将是多中心的，因此患者可以直接参加研究，而不需要去诊所。
未能达到ACER-001的PDUFA目标，Edsivo的NDA也是一波三折，ACER面临着紧张的财务状况。尽管2022年3月ACER进行了一次大规模债务融资，但根据该公司最近向美国证券交易委员会(SEC)提交的季度报告，ACER的资金问题到2022年第三季度才会缓解。
虽然ACER面临的困难与许多其他新兴制药公司一样，但ACER的目标是如何“偏离”制药公司遵循的传统套路。该公司希望为患有罕见和严重疾病的患者提供解决方案，让他们能够享受更好的生活，而不是勉力生存。Schelling称，我们以截然不同的思路寻找可开发的产品，这里没有真正的R&D部门，我们不是专注于某个治疗领域或技术方法，而是想要抓住机会，通过大量的数据找到好的药物。
参考资料
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识林-晓林
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