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药品GMP指南（第2版）无菌制剂分册细胞治疗产品部分：编委专访
出自识林
药品GMP指南（第2版）无菌制剂分册细胞治疗产品部分：编委专访
2023-06-06
历经18个月，来自超过130家单位的500余位监管和产业专家完成了4500余页，近500万字的药品GMP指南（第2版）。受指南起草牵头单位--北京大学知识工程与监管科学实验室委托，我们对指南无菌制剂分册编写小组的专家开展了系列访谈，将从无菌制剂、生物制品（单抗）、细胞治疗产品三部分，分三期介绍无菌制剂分册的主要变化。
细胞治疗产品是全球制药的前沿高地，近年在国内也发展迅速，相比其它药品，细胞治疗产品的生产质量人员背景多样化：有无菌制剂、单抗、血液制品，甚至相当一部分是研发人员。多元化的背景，并不一定不好，正确的质量和合规理念、有效的质量体系和基于统一知识结构的指南和相关培训，能够激发专业背景丰富团队的化学反应。无菌制剂分册细胞治疗产品部分牵头人，永泰生物首席执行官王歈博士谈到：“对细胞治疗产品企业，指南的意义尤其重大，应作为商业化团队学习和培训的核心教程。”
细胞治疗产品部分是本次修订新增的内容，虽然当前细胞治疗产品企业大部分还处于研发阶段，但成熟的商业化生产和质量管理体系是为患者和社会创造价值的必经之路。药明生基质量与合规副总裁张凤珊女士谈到，指南编写小组中，既有药明巨诺和复星凯特这类已有商业化生产的团队，又有永泰、原启、正序、瑷格等不同规模的在研企业，还有药明生基、金斯瑞这样的专业服务商，彼此互补，既包含了已上市产品的成熟经验，也涉及了研发向商业化转变的实践经验和难点。
修订初稿中有不少关于基因治疗产品的讨论，限于时间和专业资源，本次修订没有能够系统的对基因治疗产品展开讨论。正序生物体外平台CMC负责人蓝科蔚（IPEM 2011级）表示，集中在细胞治疗产品使撰写小组对稿件的质量更有把握，且细胞治疗领域已有上市产品的成功经验可供参考，但CGT领域的技术变化非常快，种类非常多，撰写时各位专家均认为不能包含尽可能多的种类而觉得略有遗憾，希望尽快出台关于CGT领域独立的系统性的GMP指南。
谈到细胞治疗产业面临的商业化挑战，安诺瓴路CEO姚树元博士指出，企业不能单独依赖当前产品的价值，应注重产品开发的平台能力建设。他建议企业应开发普适型平台而非单一平台以适应产品、平台及市场的快速迭代。企业应注重自身擅长的能力建设，加强企业分工合作形成产业互补，有效、稳定的质量体系和质量源于设计的理念。来自上海药监局、科伦博泰、康希诺、恒瑞源正、邦耀、泽辉辰星、艺妙神州、安诺瓴路、西比曼等单位的三十余位审稿专家，从生命周期和产业链的不同角度力求体现上述思考。
千里之行，始于足下
2022年10月核查中心发布了《细胞治疗产品生产质量管理指南（试行）》，今年发布的药品GMP指南，为细胞治疗产业商业化提供了知识交流和积累的基础。王歈博士讲到，“因此在指南起草和审稿阶段，我们关注细胞治疗技术“新”的同时，希望能以当前的认知，总结已有经验。”
本章节一共10小节内容：
第1节 前言明确指出，这部分内容基于现有法规、指南、技术背景条件下编写，结合目前细胞治疗产品生产实践经验，存在一定的局限性，企业应根据自身情况与产品特点，在风险评估的基础上选择应用。
第2节 生产质量控制策略的内容包括基于风险的质量控制策略和生产质量控制要素，对供者及供者材料管理、医疗机构的质量管理、供应链的质量管理、基因修饰载体系统的质量控制、污染控制策略、生物安全管理、产品追溯系统、批记录管理、产品召回及其他降低风险的措施等内容，进行了概括性介绍。
第3节 生产管理的内容包括：生产的典型流程、生产管理的关注要点、污染和交叉污染的控制、工艺验证和无菌工艺模拟试验、质粒、病毒载体的控制要点、种子库和细胞库的管理要点等。
第4节 人员管理对人员资质、人员培训、人员卫生、人员行为规范进行了介绍。
第5节 厂房、设施与设备对细胞治疗产品的生产区、质量控制区、细胞贮存库区、废弃物暂存区的设计和要求，以及公用设施、设备的管理等进行了介绍。
第6节 物料主要内容包括：物料风险等级评估、物料管理方面风险、降低风险的措施。
第7节 质量控制从取样管理、产品检验、产品放行、留样管理、稳定性考察管理、环境控制等内容展开了介绍。
第8节 技术转移对细胞治疗产品的可比性研究方案进行了介绍，并重点强调了病毒载体变更的可比性研究。
第9节 生物安全防护从产品防护、人员防护和环境防护三方面，对细胞治疗产品生物安全防护的要点进行介绍。
第10节 产品追溯系统则从用户需求、电子化系统开发和功能设计、电子化系统功能实现和确认、纸质追溯系统等方面，详细介绍了细胞治疗产品的追溯系统。
新技术或新产品开发中，由于技术水平不足等原因，可能会导致一些潜在的风险和挑战，指南起草、审稿阶段对于具体问题也都进行了深入的讨论。原启生物质量负责人陶铜静谈到：在生产质量控制策略章节，讨论了如何开展医疗机构管理，如何建立冷链运输管理，定位和报警功能实现及异常情况处置策略的建立等问题。
细胞治疗产品的生产体系建设、与院端的联动机制设置尤为关键。在生产管理章节，讨论了细胞治疗产品的工艺验证、无菌工艺模拟试验的范围、验证要点，共线生产的特殊要求，隔离器和生物安全柜的使用等问题；在人员管理章节，讨论了医疗机构人员管理，敞口操作的生物安全防护等问题；在厂房、设施与设备章节探讨了对病毒载体、质粒生产的要求，PCR实验室的设计要求，处理含有传染病病原体的供者材料的要求等问题。最新发布的《关于加强委托生产药品上市许可持有人监管工作的通知（征求意见稿）》中对委托生产情形做了详细介绍，药明生基GMP中心负责人陈中怡介绍到，尽管指南修订时，未能完全参考征求意见稿，但这些对细胞治疗产品的MAH和CMO都能提供参考。
在物料方面，金斯瑞蓬勃的工艺开发与生产总监谢胜华介绍到，参与指南编写对供应商是一次难得的机会，细胞治疗是快速发展的创新领域，供应商在满足技术需求的同时，往往没有精力去深入研究法规和监管科学，但企业用户却非常需要，在编写过程中，充分认识到生产质量管理是科学、法规和管理的综合，对更好的满足产业发展的需求打下了基础。深入探讨的问题包括：物料的外购、委托生产的管理，供者材料的入厂检验，仅供研发用物料的使用，供应商审计，“GMP级”“非GMP级”的概念探讨，留样要求，快速无菌检查、支原体检查的要求，产能扩增的注意事项，病毒载体变更研究的范围，电子化系统和纸质系统各自的关注要点等。
细胞治疗是非常特殊的产品，通常质量部门都不知道谁会使用产品，但细胞治疗产品生产质量中出现的问题，可能会直接影响到已知的具体患者，责任感更加具象。药明巨诺生物科技质量负责人陈建新谈到，从医疗机构到生产，再回到医疗机构，全过程的追溯和闭环控制，是每一个细胞治疗产品企业的质量人员更能感受到的责任。
总结
尽管本指南远不能完全解决我国细胞治疗产业化面临的监管和技术挑战，但为政府部门、企业、研究机构和科研院校提供了深入探讨这些问题的契机和起点。”王歈博士说到。细胞治疗产品从科技成果转化为患者可及的药品，仍然任重而道远。
识林-柴胡
访谈集合列表：
8. 药品GMP指南（第2版）无菌制剂分册细胞治疗产品部分：编委专访
7. 药品GMP指南（第2版）原料药分册的变化：分册编委专访
6. 药品GMP指南（第2版）无菌制剂分册生物制品（单抗）的变化：编委专访
5. 药品GMP指南（第2版）口服固体制剂与非无菌吸入制剂分册的变化：编委访谈
4. 药品GMP指南（第2版）厂房设施设备分册的变化：编委访谈
3. 药品GMP指南（第2版）无菌制剂分册的变化：分册组长张华及编委专访
2. 药品GMP指南（第2版）质量控制实验室与物料系统分册的变化：编委访谈
1. 药品GMP指南（第2版）质量管理体系分册的变化：分册组长张燕专访
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岗位必读建议： - QA（质量保证）：应深入理解本指南以确保生产质量管理符合规定。
- 生产管理：需根据指南细化生产操作流程，确保合规性。
- 研发：在细胞治疗产品的研发阶段即考虑生产质量管理要求。
- 临床：了解生产质量管理对临床应用的影响，确保产品安全有效。
文件适用范围：
本文适用于中国批准上市的细胞治疗产品，包括经过体外操作的人源活细胞产品，不包括血液成分、已有规定的移植用造血干细胞等。适用于Biotech、大型药企、跨国药企等企业类别。 文件要点总结： - 生产质量管理特殊性：强调了细胞治疗产品生产过程中的生物安全、个体化差异、无法终端灭菌等特点。
- 风险评估与控制：要求企业对生产全过程进行风险评估，并制定风险控制策略。
- 供者材料管理：明确了供者筛查、材料接收、质量评价等要求，强调了供者材料的合法性和安全性。
- 生产环境与设备要求：规定了生产区域的隔离、洁净度级别和设备的密闭性等要求。
- 产品质量管理：包括留样、放行前质量检验、批记录保存及应急处理规程等。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 必读岗位： 工作建议： - QA：确保所有委托生产活动符合《检查指南》要求，监督质量管理体系的有效运行。
- 生产管理：负责与受托方协调，确保生产过程符合GMP要求，并对关键岗位人员进行资质审核。
- 药物警戒：建立和维护药物警戒体系，确保药物安全事件的及时响应和处理。
- 注册：负责药品注册证书的获取和维护，确保委托生产药品的注册信息准确无误。
- 研发：参与药品质量标准的确定和生产工艺验证，确保研发成果符合商业化生产要求。
适用范围：
本文适用于化学药品、生物制品（疫苗、血液制品除外）、中药注射剂和多组分生化药的委托生产。适用于在中国注册的Biotech、大型药企、跨国药企、CRO和CDMO等企业类别。 要点总结： - 许可管理： 强调了对委托生产药品的许可管理要求，包括对申请材料的严格审核和现场检查。
- 质量管理： 明确了持有人应建立覆盖药品生产全过程的质量管理体系，并对关键物料和成品进行定期抽样检验。
- 监督检查： 规定了省级药品监督管理部门对委托生产持有人的监督检查要求，包括年度全覆盖检查和重点检查内容。
- 质量协议： 强调了持有人与受托生产企业签订质量协议的重要性，并要求严格履行协议约定的责任。
- 责任赔偿： 鼓励持有人购买商业保险，以保证与产品风险相匹配的责任赔偿能力。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 必读岗位及工作建议： - QA：负责确保质量管理体系的实施和监督，建议定期审查和更新质量管理体系文件。
- 生产：确保生产过程符合质量管理体系要求，建议参与设备和工艺管理的持续改进。
- 研发：在产品设计和开发阶段考虑质量管理体系要求，建议与QA紧密合作以确保合规性。
适用范围：
本文适用于涉及化学药、生物制品、疫苗和中药等药品类型的企业，包括创新药、仿制药、生物类似药和原料药等注册分类。适用于不同规模的企业，如Biotech、大型药企、跨国药企、CRO和CDMO等，由相关药品监管机构发布。 文件要点总结： - 质量管理体系概述：明确了质量管理体系的发展、基本概念及其相互关系，强调了高层管理者在质量方针、目标和计划制定中的关键作用。
- 产品质量实现要素：涵盖了机构与人员、厂房设施、设备、物料与产品、工艺管理等关键要素，特别指出了人员培训和设备生命周期管理的重要性。
- 质量保证要素：包括变更管理、偏差管理、产品质量回顾、投诉和召回管理，强调了CAPA系统在持续改进中的作用。
- 质量风险管理：介绍了质量风险管理的职责、模式图、流程和步骤，以及在企业和管理机构中的应用。
- 质量管理系统文件：规定了文件体系结构、生命周期和种类，强调了文件管理在确保质量管理体系有效运行中的重要性。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 |
