首页 > 资讯 > 药品GMP指南（第2版）口服固体制剂与非无菌吸入制剂分册的变化：编委访谈

出自识林

2023-05-06

“口服固体制剂作为临床应用最广，技术研究相对较充分的剂型之一，在工艺制造、患者应用、科学监管方面有着举足轻重的地位。我国口服固体制剂产品多以仿制药为主，2016 年3月，国务院办公厅发布的《关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》，质量与疗效的一致性评价的系统性工作，对于口服固体制剂的工艺、物料、设备、质量控制和GMP实践有了深入的认识。”分册组长，石药集团副总裁刘树林指出：“伴随着十来年的发展与进步，以指南为载体，本次再版修订新增缓控释制剂、中药颗粒剂、吸入制剂的生产质量控制要点，提供了前瞻性参考，是GMP指南再版修订的重要价值。”

本次指南再版工作，凝聚了来自石药、浙江医药、百时美施贵宝、杨森、东阳光、拜耳、扬子江、华北制药、亚宝、华润江中、京卫、正大天晴、上海药品审评核查中心等起草单位40多位专家，经过国家药监局审核查验中心、江苏药品审核查验中心组织四轮专家审稿，最终成稿。

安全、有效、质量可控是患者用药的灵魂

“以患者为中心，以临床价值为导向是产品开发进程中考虑的关键要素，而药品生产则是以践行GMP，实现产品安全、有效、质量可控为核心。”刘树林提到，“口服固体制剂产品的生产，有着物料多、设备多、工序多等独特性，践行GMP的挑战和难度和其他产品类型不一样，但基本原则还是要讲清楚风险和收益。”

如第二章 质量风险管理，介绍了当前的法律法规更新、技术等要求（包括管理模式和管理流程）；质量风险评估的主要工具、常见用途和这些工具的选择；以案例形式介绍了质量风险管理在口服固体制剂方面的应用。相比于第1版，修订版侧重对质量风险管理的流程：评估、控制、沟通及回顾的解析，分九点对口服固体制剂质量风险管理特点及预防措施进行描述。

第三章 生产管理 增加软胶囊剂的生产流程和控制要点；结合近年来设备自动化和信息化发展，增加电子数据的管控要求；依据药品质量管理体系所涵盖的几大要素，从机构与人员，物料，厂房设施，设备，公用系统几方面进行概述，明确上市许可持有人的职责和义务，强调生产企业要按注册批准的工艺组织生产，生产出的产品不仅仅要符合既定的质量标准，还要符合预定用途；基于生产管理中混淆和差错的风险，专门对关键控制项目中的批次管理，清场管理两个有一般性和代表性的控制项为例，给出口服固体制剂生产控制的基本原则和方法指导。

第六章 物料与产品管理 对物料供应商管理、物料的贮存管理、检验与放行、产品销售与退货等内容进行了细化或增订；对于物料的贮存管理，增加了“仓储区温湿度分布确认”和“仓储区温湿度监测系统”的技术要求和实施指导；增加采用计算机化系统对物料管理，使用前要经过确认，并满足数据可靠性要求；增加“中间产品贮存期限验证”要求；增加“机包过程采用条码识别系统”的建议；依据2014年发布的GMP取样附录，增加了对原辅料、成品取样的相关要求；增加了对产品运输方面的要求和产品退货流程。

第八章 产品防护 引入了污染控制的概念；参考了十年来国内和国际上发布的法规、指南等，在原文的基础上，对人员、厂房设施和设备、物料、工艺技术和环境方面对于产品污染防控的内容进行了完善；增加了虫鼠防控的具体要求及储运过程对产品污染防控的内容，增加了疫情期间，防止污染方面的要求。“GMP是一种良好实践（Good Practices），是把有效、可靠的做法固化到法规里面，在这个意义上，从策略的高度，整体来看污染防控，无论对无菌还是非无菌制剂，都是一种科学管理，把投入资源关联到实际效果的现代工业管理思维。” 华北制药质量管理部副部长贾欣秒在访谈中介绍到。

厘清思路，肃清难点、痛点后再出发

尽管口服固体制剂产品普遍应用，但其制造过程仍然有较多实际问题值得深入研究。“指南在起草、审稿阶段，得益于监管机构、学术单位和制药企业构筑的研究平台，解决了很多实际问题，也让指南的介绍能更具体。”广东东阳光厂长陈四向感叹到。在第五章 生产过程控制 根据现有法规要求对生产过程控制中要注意的技术操作要点及相关要求进行细化或增订，如CDE指南《口服固体制剂混合均匀度和中控剂量单位均匀度研究技术指导原则》；增加了热熔挤出制粒、双层及多层压片、微丸包衣等工艺技术，片剂外观检查、胶囊重量检查等质量控制技术的介绍；增加了生产时限、产品共线生产、具体工序过程控制的特点和技术要求等内容，并细化了生产过程中的产品防护和防止污染、交叉污染的控制要求；对技术转移进行了修订，调整为独立章节，从研发到生产或不同生产场地之间的转移作重点介绍，并增加了不同情形下技术转移的操作策略。

验证工作的重要性不言而喻。随着基于生命周期管理的理念逐渐深入，如何基于风险介绍其基本原理和实施指导，是起草组深入讨论的话题。第七章 确认与验证 根据法规给出的定义，将第7章由原来的“验证”调整为“确认与验证”；章节内容修订时，根据国内外法规指南更新情况，对工艺验证、清洁验证的内容进行了全面更新；如工艺验证：强化生命周期工艺验证管理，包括工艺设计、工艺确认、持续工艺确认。以目标产品质量概况为出发点，建立基于风险管理的工艺验证模式，取消回顾性验证，增加持续工艺确认，并引入“设计空间”的概念；清洁验证：引入小清洁、大清洁、每日允许暴露限值(PDE)、每日可接受暴露量(ADE)、半致死剂量(LD50）、待清洁放置时间、清洁后放置时间，并引入“生命周期”清洁验证理念，增加清洁效果评估的案例和计算；设备确认：规定了设备再确认与定期审核的内容。规定了设备确认文件归档的要求。对设备变更控制及退役管理进行了规定。列举了口服固体制剂常用设备确认案例，如粉碎机、料斗混合机、流化床、压片机、包衣机等，对确认项目、确认方法和确认标准进行了详细的规定。

以发展的眼光看未来

先进制造已经在国际上有所收获，PAT技术在口服固体制剂产品生产应用上崭露头角。“厂房设施设备分册有了先进制造章节的介绍，在国内研究者众多，但尚未有产品获得连续制造的批准，我想这并不妨碍我们在指南中介绍其技术内容。”杨森制药质量总监李晓风说。第四章 口服固体制剂常用设备 根据当前的发展情况进行了修订；结合设备全生命周期管理理念和口服固体制剂生产设备的发展状况，细化了“设计和选型”的内容，丰富了工艺生产设备的种类，补充了创新生产设备的介绍，增加了“设备的变更管理”小节；增加了对模具、筛网和滤袋的定义，并对三种特殊设备管理流程按设备生命周期进行了规范和完善；删除实验室相关的检测设备，增补生产过程使用较多的中间产品检测仪器和设备，并增加了“过程分析技术”小节。

相比于药品质量问题，近年来，制药企业的生产安全问题和事故更为频发。亚宝药业副总裁梁军（IPEM 2019级）提到，将药品全生命周期管理的理念引入到EHS管理中，从产品研发、厂房设计阶段开始将EHS作为一个重要考量因素，并对职业健康、安全、环境保护方面的控制策略进行完善，是产业发展的方向。再版修订中，参考GMP管理的六大要素人机料法环测对安全管理的要素和控制策略进行说明，并通过实例的形式对口服固体制剂常用的一种危害分析方法--作业危害分析方法进行了阐述。环境部分通过对口服固体制剂通常涉及的废气、废水、固体废弃物的产生、减量和处理方式进行说明。

“产品案例是口服固体分册的一大特点，本次修订中，编写小组根据行业需求做了调整。”石药中诺质量副总赵振坤介绍到，新增附录1缓控释制剂，从定义、特点、释药原理等方面对缓控释制剂进行了概述，以缓控释制剂的特点，与其它剂型的区别为重点，从生产材料要求、生产设备要求、生产过程控制等方面重点介绍了缓控释制剂的生产管理及质量控制技术要求，并对多层片、激光打孔、微丸包衣等特殊制剂的生产过程进行了简单介绍。附录2中药颗粒剂，对中药前处理、提取及制剂工艺过程做详细介绍。附录3 吸入制剂，从风险管理、生产管理、常用设备、生产过程控制、物料管理、验证、产品防护、EHS等方面引导吸入气雾剂和吸入粉雾剂生产企业GMP的实施。“吸入剂作为药械组合产品，有着较高的技术壁垒，产品递送技术、工艺技术等的研究、质量控制与评价、生产过程中的污染控制等环节都有着其独特性，从GMP角度出发梳理技术细节，是对吸入制剂产品的另一种诠释，希望读者多提宝贵意见。”正大天晴总裁助理姚泳（IPEM 2014级）说道。

总结

刘树林在访谈的最后总结到，指南再版发行，使技术信息实现更新与传递，其目的是改进协作、提高效率、增强连通性。技术交流让这个编写小组获益良多，也希望有更多机会分享交流，让技术传播更为便利。但更重要的是，通过像识林这样的行业知识平台延续技术交流，让快速发展的专业信息不断沉淀，并整合到结构化的知识体系，从而最大化技术交流的效率和专业知识的传播。

识林-柴胡

访谈集合列表：
8. 药品GMP指南（第2版）无菌制剂分册细胞治疗产品部分：编委专访
7. 药品GMP指南（第2版）原料药分册的变化：分册编委专访
6. 药品GMP指南（第2版）无菌制剂分册生物制品（单抗）的变化：编委专访
5. 药品GMP指南（第2版）口服固体制剂与非无菌吸入制剂分册的变化：编委访谈
4. 药品GMP指南（第2版）厂房设施设备分册的变化：编委访谈
3. 药品GMP指南（第2版）无菌制剂分册的变化：分册组长张华及编委专访
2. 药品GMP指南（第2版）质量控制实验室与物料系统分册的变化：编委访谈
1. 药品GMP指南（第2版）质量管理体系分册的变化：分册组长张燕专访

识林^®版权所有，未经许可不得转载