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出自识林

2017-04-02 识林

3月22-24日在美国华盛顿召开的 FDA/PQRI 促进产品质量年度会议上，来自美国 FDA，制药企业和学术界近 200 人参加了会议。北京大学和识林平台三人作为仅有的国内参会人，与大家分享一手情况。

作为会议三大议题之一，连续制造受到美国、欧盟、日本药监，全球制药企业，和学术界的重点关注，报告议题涉及：

• 监管和行业对连续制造的期望、现状、未来、挑战和机遇
• API，新药和已有品种应用连续制造的技术、风险和成本收益考量
• 案例：设备、工艺、标准和分析模型的经验
• 整体实施方案：辅料、质量体系、工艺验证等考量

不同于简单的概念炒作，连续制造是基于科学技术的行业革新趋势，正如默沙东 CMC 政策全球负责人和执行总监 Christine Moore 在开场报告的介绍，21 世纪的制药业也许将走向更小巧的厂房设备，更短的库存周期，更灵活的设施转换，全面的电子数据化。从过去十年智能手机带来的生活变化，以及美国第二大钢铁生产商纽柯（Nucor）的案例来看，连续制造对行业冲击的速度和力度可能超出想象。

连续制造是美国的国家级优先技术

美国药典（USP）的 Robert Femia 指出：制药业的连续制造已被视为国家级优先技术，为此 USP 已经组织了圆桌会议和专家团，包含了监管部门，企业和学术界的成员，探讨和制定关于连续制造的一系列标准化问题，包括：

• 控制策略的标准化
• 通过专论（monograph）和参照标准（reference standard）标准化组分特征
• 产品放行标准化
• 设备/系统要求标准化
• 检测技术标准化
• 系统建模标准化

研发成本和工艺开发成为连续制造的关键优势

不到传统工艺1/10的研发批量，节省工艺放大和验证的资源和时间是连续制造已经广为人知的优势，Rutgers 大学的特聘教授 Fernando Muzzio 建立团队开始研究物料性质、工艺参数与产品标准间的关系，结合美国FDA新药质量评价办公室前主任，现 GSK CMC 战略副总 Moheb Nasr 博士在介绍 ICH Q12 最新进展中提到的“已建立的条件”（Established Conditions），根据物料属性和过程参数调整工艺参数，或决定生产是否继续的灵活性可能为企业节省生产工艺变更、偏差处理和生产数据可靠性合规所需的资源和时间。

对国内企业，连续制造和绿色化学在原料药中的应用也很有借鉴价值，礼来公司小分子设计研发高级总监 Paul Collins 博士分享了三个案例：案例 A 中 API 的生产成本下降了 50%，案例 B 中避免了氢气燃料仓使用带来的2000万美元的成本和安全隐患，案例 C 减少了研发时间，技术转移的时间减少了一半，废物排放也减少了。

连续制造实施的配套研究渐入佳境

Colorcon 公司全球监管事务总监 David Schoneker 在报告中指出，连续制造对辅料提出了新需求，物料属性需考虑在持续进料中流动性的一致性和均一性，预混的辅料有可能减少进料控制的难度和风险，而且需要更快速和稳定的包衣设备。

质量体系可能面临的问题不仅是监管部门关注的重点，企业也着手其对比研究，Janssen 公司 CMC 监管事务助理总监 Gilfredo Navarro 提出：质量协议、投诉管理、变更、年度质量回顾、CAPA 等质量体系要素可能并不会在连续制造中明显变化，但产品处置和放行、数据放行、批记录审核、产品和物料质量标准、稳定性策略，尤其是偏差调查可能会有明显不同。以检测为例，传统的成分、含量、溶出、外观等项目的检测方法，取样方式，检验手段都产生了变化。另外，整个系统的资源分配和培训方式也应随之调整。

成本与质量研究还欠火候

尽管有很多报告涉及到连续制造的成本收益和对生产质量的提升，但两个核心问题还缺乏充分的讨论：连续制造是否能够带来大于投入的收益，产品标准和控制水平的提高有什么样的临床相关性？

理念上更进一步的是，连续制造并不再被简单视为昂贵的“奢侈品”，阶段式生产的产品，甚至是仿制药，也可能考虑转为连续制造，但大会上没有给出明确的计算方法和案例，对转化为连续制造的收益也没有深入。参会企业均已原研为主，仿制药企业的关注和参与也许才能真正推动成本收益的研究。

临床相关性是 FDA 药品审评与研究中心主任 Janet Woodcock 反复强调的质量属性，但目前的分析模型还未能建立连续制造与其的关联，如，真实生产中，精确到0.1% 的杂质控制能力能够降低产品超出1%标准的概率，但 0.1% 与 1% 的杂质，在临床上还缺乏任何数据支持的差异。但退一步讲，药品的可及性已被 FDA 视为质量属性之一，连续制造提供的生产灵活性也许能在这个意义上提高质量。

监管参与和挑战

近半参会人来自 FDA，并有 6 个关于连续制造的报告， 欧洲药品管理局（EMA）和日本药品与医疗器械管理局（PMDA） 也分别进行了报告和讨论，有参会人问起：中国药监部门在 ICH Q12 和连续制造方面的参与程度怎样？

尽管 FDA 新兴技术团队（Emerging Technology Team）的负责人 Larry Lee 博士及其同事再三表示 FDA 正在全力排除连续制造监管途径的主要障碍，但参会人还是对批次定义、物料批次追踪、工艺验证、清洁方法和验证、取样方式、自动化与信息化、数据可靠性等热点论题心存疑虑。

FDA 不仅增强了与业界的交流，也在建设自身知识库，包括：

• 增加了连续制造的培训模块 – 与国家制药技术和教育研究所（The National Institute for Pharmaceutical Technology and Education）和学术机构合作
• 在 Rutgers 大学的实践培训
• 鼓励员工参与连续制造的会议和讨论
• 参观连续制造设施
• 指导、交流和开展相关学术研究

作者：识林-枫
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